Các nhà khoa học khám phá ra một cách mới để vô hiệu hóa một loại protein nguy hiểm trong ung thư tuyến tụy , cũng xuất hiện trong các bệnh ung thư phổi, vú và ruột kết.
Phân tử mới điều chỉnh vĩnh viễn một đột biến gây ung thư nguy hiểm, được gọi là K-Ras G12D, nguyên nhân gây ra gần một nửa số trường hợp ung thư tuyến tụy và xuất hiện ở một số dạng ung thư phổi, vú và ruột kết.
Ung thư tuyến tụy ít phổ biến hơn các loại ung thư khác, nhưng việc thiếu các lựa chọn điều trị khiến căn bệnh này trở nên nguy hiểm hơn và cướp đi sinh mạng của hơn 50.000 người mỗi năm ở Hoa Kỳ.
Kevan Shokat, Tiến sĩ, giáo sư tại Khoa Dược học Tế bào và Phân tử, người đứng đầu nghiên cứu cho biết: “Chúng tôi đã làm việc trong 10 năm để đưa các liệu pháp điều trị ung thư tuyến tụy đạt tốc độ ngang bằng với các liệu pháp điều trị các bệnh ung thư khác”. “Đột phá này là bước đột phá đầu tiên nhắm vào G12D và mang lại cho chúng tôi chỗ đứng vững chắc để chống lại đột biến tàn khốc này”.
Những phát hiện này xuất hiện vào ngày 5 tháng 3 năm 2024 trên tạp chí Nature Chemical Biology .
Shokat và các đồng nghiệp của ông đã phát triển loại thuốc điều trị ung thư đầu tiên để ngăn chặn một đột biến K-Ras khác, G12C, vào năm 2013. Kể từ đó, hai liệu pháp đã được phê duyệt để sử dụng cho bệnh ung thư phổi và ung thư vú, nhưng tiến bộ này đã không làm thay đổi hướng điều trị. ung thư tuyến tụy.
(adv)
Đột biến K-Ras cực kỳ phổ biến trong ung thư tuyến tụy, giải thích 90% trường hợp. Khoảng một nửa số đột biến này là G12D, khác với hầu hết các đột biến K-Ras khác ở chỗ thay thế một axit amin duy nhất.
Sự khác biệt nhỏ giữa các protein lành mạnh và gây ung thư, trong đó glycine (G) trở thành aspartate (D), đưa ra một thách thức lớn đối với các nhà hóa học.
Shokat cho biết: “Có rất ít phân tử có thể cảm nhận được sự khác biệt giữa aspartate gây ung thư và glycine”. "Để tạo ra những liệu pháp tốt, chúng ta cần những loại thuốc chỉ tác động lên tế bào khối u mà không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh."
Nhóm của Shokat đã hình dung ra một phân tử vừa khít với một túi protein K-Ras, sau đó liên kết chắc chắn – và không thể đảo ngược – với aspartate lừa đảo. Sự bùng nổ nghiên cứu diễn ra sau khám phá năm 2013 của Shokat đã cho phép họ phát triển một khuôn mẫu cho các hóa chất có thể xâm nhập vào góc đó của protein một cách đáng tin cậy.
Shokat cho biết: “Khi chúng tôi có được cấu trúc đó cho các phân tử của mình, chúng tôi biết rằng chúng đang nằm trong protein vào đúng vị trí. "Sau đó, chúng tôi có thể khám phá những ngóc ngách nhỏ mà chúng tôi cần để khám phá tính chất hóa học của aspartate."
Liệu một sự uốn cong trong một phân tử có thể dẫn đến việc chữa trị?
Các nhà khoa học đã thử nghiệm hàng chục loại hóa chất.
Shokat nói: “Nó giống như việc leo lên một con đường mới trên một ngọn núi, bạn có thể mạnh mẽ nhưng chiều dài cánh tay của bạn sẽ hạn chế những gì bạn có thể làm”. "Đã có rất nhiều thử nghiệm và sai sót, điều chỉnh các nhánh của các phân tử này để định vị chúng trong không gian cực kỳ chật hẹp xung quanh G12D. Một số đã đến gần, rồi thất bại và chúng tôi sẽ bắt đầu lại."
Cuối cùng, họ đã tìm thấy một phân tử chiến thắng. Nó ổn định ở góc thích hợp của K-Ras và uốn cong thành hình dạng mới phản ứng mạnh với aspartate.
Phân tử này đã kìm hãm sự phát triển của khối u từ G12D trong các dòng tế bào ung thư, cũng như mô hình động vật mắc bệnh ung thư ở người. Và nó không bao giờ tấn công các protein khỏe mạnh.
Các nhà khoa học hiện đang tối ưu hóa phân tử này để đủ bền để chống lại bệnh ung thư trong cơ thể con người. Shokat cho biết, với sức hút thu được từ nghiên cứu này, các liệu pháp mới điều trị ung thư tuyến tụy có thể được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trong vòng ít nhất là 2 đến 3 năm.
Margaret Tempero, MD, giám đốc Trung tâm Tụy UCSF cho biết: “Chúng tôi đã học được rất nhiều điều từ các liệu pháp nhắm mục tiêu khác và biết cách áp dụng nhanh chóng những khám phá như thế này cho phòng khám”. “Một loại thuốc hiệu quả nhắm vào K-RAS G12D có thể mang lại sự thay đổi cho bệnh nhân ung thư tuyến tụy.”
Nguồn Đại học California - San Francisco
