Một hệ thống sàng lọc thuốc mô hình hóa bệnh ung thư bằng cách sử dụng các mô nuôi cấy trong phòng thí nghiệm gọi là organoids đã giúp phát hiện ra mục tiêu đầy hứa hẹn cho các phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy trong tương lai.
Theo một nghiên cứu mới từ các nhà nghiên cứu tại Weill Cornell Medicine, một hệ thống sàng lọc thuốc mô hình hóa bệnh ung thư bằng cách sử dụng các mô được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm gọi là organoids đã giúp phát hiện ra mục tiêu đầy hứa hẹn cho các phương pháp điều trị ung thư tuyến tụy trong tương lai.
Trong nghiên cứu được công bố ngày 26 tháng 12 trên tạp chí Cell Stem Cell , các nhà khoa học đã thử nghiệm hơn 6.000 hợp chất trên các cơ quan khối u tuyến tụy, chứa một đột biến phổ biến gây ung thư tuyến tụy. Họ đã xác định được một hợp chất - một loại thuốc tim hiện có tên là perhexiline maleate - có khả năng ngăn chặn mạnh mẽ sự phát triển của các chất hữu cơ.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng đột biến gây ung thư ở các chất hữu cơ buộc sản xuất cholesterol cao bất thường, điều mà thuốc phần lớn sẽ đảo ngược.
Đồng tác giả nghiên cứu, Tiến sĩ Todd Evans, phó chủ tịch nghiên cứu về phẫu thuật, Giáo sư Phẫu thuật Peter I. Pressman, cho biết: “Phát hiện của chúng tôi xác định sự tổng hợp cholesterol tăng động là một lỗ hổng có thể nhắm mục tiêu được ở hầu hết các bệnh ung thư tuyến tụy”. thành viên của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại Weill Cornell Medicine.
Đồng tác giả cấp cao, Tiến sĩ Shuibing Chen, giám đốc Trung tâm Sức khỏe Gen, Giáo sư Phẫu thuật Gia đình Kilts và một thành viên cho biết: “Nghiên cứu này cũng nhấn mạnh giá trị của việc sử dụng các cơ quan được xác định rõ ràng về mặt di truyền để mô hình hóa bệnh ung thư và khám phá các chiến lược điều trị mới”. của Viện tái tạo cơ quan trị liệu Hartman tại Weill Cornell Medicine.
Đồng tác giả cao cấp khác là Tiến sĩ Fong Cheng Pan, trợ lý giáo sư nghiên cứu tại khoa phẫu thuật tại Weill Cornell Medicine trong quá trình nghiên cứu.
Các đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu là nhà nghiên cứu sau tiến sĩ, Tiến sĩ Xiaohua Duan, Tiến sĩ hướng dẫn Tuo Zhang và một đồng nghiệp đến thăm, Tiến sĩ Lingling Feng, tất cả đều tại Weill Cornell Medicine trong suốt nghiên cứu.
Hệ thống sàng lọc dựa trên cơ quan khối u
Organoids đã trở thành công cụ phổ biến để nghiên cứu các mô về sức khỏe và bệnh tật. Chúng có thể được làm từ mô người hoặc động vật, chúng có thể tái tạo phần lớn cấu trúc phức tạp của một cơ quan và chúng có thể được biến đổi gen để tạo mô hình chính xác. Các chất hữu cơ cũng có thể mô hình hóa các loại khối u cụ thể bằng các đột biến gen gây ung thư. Thật vậy, khi các cơ quan khối u này có nguồn gốc từ mô người, chúng có khả năng mô hình hóa bệnh ung thư ở người tốt hơn bất kỳ mô hình động vật nào.
Trong nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã thiết lập một hệ thống sàng lọc thuốc tự động dựa trên cơ quan cho dạng ung thư tuyến tụy phổ biến nhất, ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) - một trong những loại ung thư khó điều trị và gây tử vong nhất. Các chất hữu cơ, được làm từ mô tụy bình thường của chuột, được thiết kế để chứa nhiều tập hợp đột biến khác nhau được biết là nguyên nhân gây ra khối u tuyến tụy ở người. Tất cả các chất hữu cơ đều chứa Kras G12D, phiên bản chuột của gen đột biến gây ung thư được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp mắc PDAC.
(adv)
Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một thư viện gồm hơn 6.000 hợp chất, bao gồm cả các loại thuốc được FDA phê chuẩn, trên các chất hữu cơ, xác định một số hợp chất có thể làm gián đoạn đáng kể sự phát triển của chúng. Loại tốt nhất trong số này là perhexiline maleate, một loại thuốc cũ dùng để điều trị bệnh tim gọi là đau thắt ngực. Một liều thuốc vừa phải đã ngăn chặn sự tăng trưởng ở tất cả các cơ quan chứa Kras G12D, phá hủy hoàn toàn một số trong số chúng trong vòng vài ngày, trong khi không có tác động bất lợi đến các cơ quan khỏe mạnh không có đột biến. Thuốc có tác dụng tương tự đối với các cơ quan khối u có nguồn gốc từ PDAC của chuột và người được cấy vào chuột và các cơ quan khối u ở người mang các loại đột biến Krasn khác .
Bằng cách so sánh mô hình hoạt động của gen ở các cơ quan được điều trị và không được điều trị, các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng Kras đột biến liên quan đến ung thư làm tăng đáng kể việc sản xuất cholesterol trong các tế bào cơ quan và perhexiline maleate phản đối tác dụng này bằng cách ức chế một yếu tố điều hòa quá trình chuyển hóa cholesterol quan trọng có tên là SREBP2.
Cholesterol là mục tiêu ung thư mới nổi
Việc phát hiện ra vai trò của cholesterol không hoàn toàn đáng ngạc nhiên, vì cholesterol là thành phần thiết yếu được sử dụng để tạo ra các tế bào mới và là chất thúc đẩy sự sống của tế bào; nó đã được biết đến là yếu tố duy trì quan trọng cho sự phát triển ác tính của một số khối u khác, bao gồm cả khối u phổi. Hiện nay, kết quả cho thấy rằng việc nhắm mục tiêu vào nó có thể là một chiến lược điều trị mới hiệu quả chống lại PDAC.
Hiệu quả của Perhexiline maleate trong các cơ quan của con người chứa một số đột biến Krasn khác nhau cũng cho thấy rằng tổng hợp cholesterol tăng áp có thể là mục tiêu điều trị chung trong các bệnh ung thư đột biến KRAS .
Tiến sĩ Evans, cũng là thành viên của Trung tâm Ung thư Sandra và Edward Meyer, cho biết : “Chúng tôi hy vọng rằng chiến lược nhắm mục tiêu cholesterol của chúng tôi sẽ độc lập với các đột biến KRAS cụ thể và sẽ khiến các khối u được điều trị khó phát triển khả năng kháng thuốc”.
Perhexiline maleate khó có thể được sử dụng nguyên trạng để điều trị PDAC. Mặc dù nó vẫn được kê đơn như một loại thuốc chống đau thắt ngực ở Úc và một số quốc gia khác, nhưng nó có thể có tác dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm tổn thương gan và tổn thương thần kinh ngoại biên - đó là lý do tại sao nó bị rút khỏi một số thị trường châu Âu vào những năm 1980 và chưa bao giờ được chấp thuận. ở Mỹ.
Tiến sĩ Chen cho biết: “Chúng tôi muốn có một hợp chất tốt hơn để điều trị ung thư”. Bà nói: Sự đơn giản trong cấu trúc hóa học của thuốc cho thấy rằng nó có thể được sửa đổi để cải thiện hiệu lực, độ an toàn, thời gian bán hủy trong máu và các đặc tính khác.
Nhóm nghiên cứu hiện có kế hoạch sử dụng perhexiline maleate làm điểm khởi đầu cho việc phát triển một loại thuốc PDAC ứng cử viên tinh tế hơn và làm công cụ thí nghiệm để nghiên cứu tổng hợp cholesterol trong PDAC và các bệnh ung thư khác.
Nguồn Weill Cornell Medicine
