Kết hợp kỹ thuật gen chính xác và hồ sơ hoạt động của protein để nghiên cứu một cách có phương pháp hàng nghìn gen ung thư, các nhà khoa học đã có thể xác định chính xác các mục tiêu thuốc điều trị ung thư đầy hứa hẹn.
Nghiên cứu được công bố trên tạp chí Nature Chemical Biology vào ngày 2 tháng 10 năm 2023, đã sử dụng phương pháp chỉnh sửa gen chính xác để thay đổi hơn 13.000 mục tiêu thuốc có thể có và xem những chỉnh sửa nào ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào. Việc tích hợp những dữ liệu này với thông tin protein hóa học sẽ hướng tới hàng trăm mục tiêu thuốc tiềm năng, nhiều mục tiêu trong số đó chưa bao giờ được theo đuổi trước đây.
Tác giả cấp cao Benjamin Cravatt, Tiến sĩ, Chủ tịch Norton B. Gilula về Sinh học Hóa học và giáo sư hóa học tại Scripps cho biết: “Phương pháp tiếp cận này tích hợp hai phương pháp cải tiến cùng nhau tạo thành chiến lược khám phá mục tiêu và thuốc để chỉ định các phương pháp điều trị ung thư mới”. Nghiên cứu. “Nó cung cấp thông tin tiền lâm sàng về vị trí nào trong số hàng nghìn vị trí protein khác nhau có nhiều khả năng tác động nhất đến sự phát triển của tế bào ung thư.”
Trong thập kỷ qua, các nhà hóa học nghiên cứu và các công ty dược phẩm đã trở nên hào hứng với một loại thuốc hoạt động bằng cách liên kết vĩnh viễn với cystein - một trong 20 axit amin, với nhiều cách kết hợp khác nhau, tạo nên tất cả các protein của con người. Phản ứng hóa học độc đáo của cystein khiến chúng trở thành mục tiêu ma túy dễ dàng và lý tưởng, nhưng vì có hàng trăm nghìn cystein nằm rải rác trong các protein của con người nên việc thu hẹp mục tiêu nào bằng thuốc là vô cùng khó khăn.
Ngay cả trong số vài nghìn protein được xác định là quan trọng đối với sự phát triển của tế bào ung thư, vẫn có hơn 13.000 cystein.
Haoxin Li, cộng tác viên nghiên cứu sau tiến sĩ tại Scripps Research và là tác giả đầu tiên của bài báo mới cho biết: “Chúng tôi cần một cách để thu hẹp danh sách các cystein có tác động chức năng quan trọng đối với các protein liên quan đến ung thư”.
Khi còn là nghiên cứu sinh, Li làm việc tại Viện Broad dưới sự giám sát của Stuart Schreiber, người sử dụng biến thể di truyền của con người để phát hiện ra thuốc. Lấy cảm hứng từ phương pháp này, Li tự hỏi làm thế nào ông có thể kết hợp các kỹ thuật kỹ thuật gen chính xác và các công cụ proteomic hóa học tiên tiến để tìm ra phương pháp điều trị ung thư thế hệ tiếp theo.
(adv)
Khi Li gia nhập phòng thí nghiệm của Cravatt tại Scripps Research, anh đã bắt đầu hợp tác với David Liu, thành viên chủ chốt của Broad Insitute, người có phòng thí nghiệm đi đầu trong việc phát triển chỉnh sửa cơ sở (một phương pháp thay đổi chính xác các chữ cái DNA).
Sau đó, Li đã sử dụng phương pháp chỉnh sửa bazơ để tạo ra những thay đổi axit amin có mục tiêu trong tế bào ung thư. Bằng cách giới thiệu nhiều loại đột biến nhắm vào cystein, ông đưa ra giả thuyết rằng mình có thể tìm hiểu thêm về loại cystein nào phù hợp nhất với tế bào ung thư.
Trong bài báo mới, Li, Cravatt và các đồng nghiệp đã chỉnh sửa 13.800 điểm trên hơn 1.750 gen trước đây có liên quan đến sự sống sót của tế bào ung thư. Trong mỗi trường hợp, bản chỉnh sửa nhắm tới cysteine trên protein tương ứng. Sau đó, họ kiểm tra xem các tế bào ung thư có đột biến phát triển tốt như thế nào. Hơn nữa, họ đã tích hợp những phát hiện của mình với dữ liệu mới về “khả năng gây mê” của các cystein này. Cuối cùng, họ phát hiện ra rằng khoảng 160 cystein có thể dùng được khi được chỉnh sửa đã ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào ung thư - cho thấy rằng các loại thuốc liên kết với các cystein này có thể có tác dụng điều trị ung thư.
quảng cáo
Trong số các chỉnh sửa có tác động lớn nhất là thay đổi đối với protein TOE1 phụ thuộc vào ung thư. Mặc dù TOE1 được biết là có vai trò quan trọng trong việc cắt bớt các đầu phân tử RNA của tế bào nhưng nó chưa được nghiên cứu như một mục tiêu điều trị ung thư. Tuy nhiên, nhóm của Li và Cravatt đã chỉ ra rằng các phân tử nhỏ có thể được khai thác để nhắm vào “gót chân Achilles” này của tế bào ung thư.
Li cho biết: “Chúng tôi đã tìm thấy các hợp chất nhắm mục tiêu TOE1 và cho thấy chúng có thể ngăn chặn hoạt động bình thường của nó thông qua một cơ chế hấp dẫn có khả năng tác động đến sự phát triển của tế bào ung thư”.
Cần nhiều nghiên cứu hơn để chỉ ra liệu thuốc nhắm mục tiêu TOE1 có thể hữu ích ở bệnh nhân ở người hay không, nhưng kết quả ban đầu cho thấy phương pháp chỉnh sửa cystein có hiệu quả trong việc dự đoán cystein nào có thể hoạt động như mục tiêu thuốc.
Các nhà nghiên cứu hiện có kế hoạch theo dõi các mục tiêu mới khác mà thí nghiệm của họ đã tiết lộ. Họ cũng nói rằng thế hệ tiếp theo của phương pháp di truyền hóa học hiện đang được phát triển để nghiên cứu cystein có thể dùng được trong các bệnh khác ngoài ung thư.
Nguồn Viện nghiên cứu Scripps
