Protein điều hòa miễn dịch STING có một chức năng chưa được biết đến trước đây: hoạt động như một kênh ion cho phép các proton rò rỉ vào tế bào. Khám phá này khiến nó trở thành cảm biến miễn dịch đầu tiên của con người có thể chuyển các tín hiệu nguy hiểm thành dòng ion.
Một loại protein báo hiệu được gọi là STING đóng vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch của con người, phát hiện các dấu hiệu nguy hiểm bên trong tế bào và sau đó kích hoạt nhiều cơ chế phòng vệ.
STING chủ yếu tìm kiếm DNA, có thể chỉ ra một kẻ xâm nhập từ bên ngoài chẳng hạn như vi-rút hoặc làm hỏng mô hoặc tế bào của vật chủ. Khi STING phát hiện ra tín hiệu nguy hiểm đó, nó có thể kích hoạt ít nhất ba con đường khác nhau -- một con đường dẫn đến sản xuất interferon, một con đường dẫn đến quá trình tự thực không chính tắc (liên quan đến tái chế các thành phần tế bào và loại bỏ mầm bệnh) và con đường thứ ba dẫn đến sự hình thành thể gây viêm nhiễm. một phức hợp protein kích hoạt phản ứng viêm. Cơ chế mà STING kích thích sản xuất interferon đã được mô tả rõ ràng, nhưng người ta vẫn chưa hiểu rõ nó kích hoạt hai quá trình kia như thế nào.
Giờ đây, một nhóm các nhà nghiên cứu của Trường Y khoa MIT và Harvard đã khám phá ra cách STING kích hoạt hai con đường đó. Họ phát hiện ra rằng STING có một chức năng đáng ngạc nhiên và chưa từng được biết đến trước đây: Nó có thể hoạt động như một kênh ion cho phép các proton rò rỉ ra khỏi một cơ quan được gọi là cơ thể Golgi. Điều này làm cho nó trở thành cảm biến miễn dịch đầu tiên của con người có thể dịch các tín hiệu nguy hiểm thành dòng ion.
"Đi đến ý tưởng mới này rằng STING là một kênh proton cần phải kết nối các phát hiện trước đó của các phòng thí nghiệm khác rằng STING hoặc dòng proton có thể kích hoạt quá trình tự thực siêu phàm và không chính tắc, khiến chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng STING khởi tạo hoặc làm trung gian cho dòng proton để kích hoạt cả hai Nir Hacohen, thành viên của Viện Broad của MIT và Harvard, giáo sư y khoa tại Bệnh viện Đa khoa Massachusetts và Trường Y Harvard, đồng thời là tác giả chính của nghiên cứu cho biết.
Darrell Irvine cho biết: “Do tầm quan trọng của nó đối với khả năng miễn dịch của vật chủ nên người ta rất quan tâm đến việc phát triển các loại thuốc có thể kích hoạt hoặc ngăn chặn hoạt động của STING và việc phát hiện ra hoạt động kênh ion của STING sẽ cung cấp những cách mới để suy nghĩ về việc thiết kế phương pháp trị liệu để điều chỉnh STING”. , Giáo sư Underwood-Prescott tại MIT với các cuộc hẹn trong các khoa Kỹ thuật Sinh học và Khoa học và Kỹ thuật Vật liệu; thành viên của Viện Nghiên cứu Ung thư Tích hợp Koch của MIT và Viện Ragon của MGH, MIT và Harvard; và một tác giả cao cấp của nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh tiến sĩ sinh học MIT Bingxu Liu và Rebecca Carlson Tiến sĩ '23, mới tốt nghiệp chương trình Kỹ thuật y tế và Vật lý y tế thông qua Khoa Khoa học và Công nghệ Y tế Harvard-MIT, là tác giả chính của bài báo, xuất hiện hôm nay trên tạp chí Science . Paul Blainey, Phó Giáo sư Kỹ thuật Sinh học Karl Van Tassel tại MIT và là thành viên của Viện Broad và Viện Koch, cũng là tác giả của bài báo.
(adv)
STING (viết tắt của stimulator of interferon genes) được coi là một trong những yếu tố chính kích hoạt phản ứng miễn dịch trong bối cảnh nhiễm trùng, tự miễn dịch và ung thư. Thuốc kích hoạt STING đã được phát triển và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng dưới dạng thuốc trị liệu miễn dịch ung thư giúp kích thích hệ thống miễn dịch tiêu diệt khối u.
STING là một loại protein có thể xuyên qua màng và nó thường được tìm thấy nằm trong màng của một bào quan gọi là mạng lưới nội chất (ER). Sau khi phát hiện ra DNA, nó sẽ di chuyển đến cơ thể Golgi, nơi nó bắt đầu kích hoạt các protein kích hoạt các gen cần thiết để sản xuất interferon.
Liu nói: “Mọi người biết khá rõ về cách STING tạo ra interferon, nhưng làm thế nào STING tạo ra quá trình tự thực và hình thành viêm nhiễm vẫn là một cuộc tranh luận mở trong lĩnh vực này trong 10 năm qua.
Nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng cả quá trình tự thực và sự hình thành các dòng siêu nhỏ (phức hợp protein lớn kích thích viêm nhiễm) đều có thể bị kích thích bởi các proton rò rỉ từ các bào quan của tế bào, khiến bên trong tế bào có tính axit hơn. Do đó, các nhà nghiên cứu tự hỏi liệu STING bằng cách nào đó có thể gây rò rỉ proton hay không.
Để khám phá khả năng này, các nhà nghiên cứu đã dán nhãn cho Golgi bằng một loại protein phát huỳnh quang khi độ pH tăng lên. Khi họ xử lý các tế bào bằng một phân tử kích hoạt STING, Golgi trở nên ít axit hơn, nghĩa là nó đang mất đi các proton. Một màn hình di truyền giảm thiểu khả năng một kênh ion khác kiểm soát dòng ion này, vì vậy các nhà nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng bản thân STING đang hoạt động như một kênh proton.
"Ngoài ý nghĩa sinh học của nó, nghiên cứu này là một ví dụ đáng chú ý về lĩnh vực bộ gen chức năng đang trưởng thành, trong đó dữ liệu sàng lọc tổng hợp đủ đáng tin cậy để thiết lập hướng điều tra tập trung -- ngay cả từ các kết quả tiêu cực, như trường hợp ở đây," Blainey nói.
Sau khi chạy cấu trúc của protein STING thông qua một mô hình máy tính có thể dự đoán liệu một cấu trúc protein nhất định có thể chứa lỗ chân lông hay không, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng protein STING được dự đoán có chứa một vùng giống như lỗ chân lông. Thật tình cờ, năm ngoái, một công ty đang tìm kiếm chất chủ vận STING (phân tử kích hoạt STING) đã tìm thấy một phân tử mới mà sau đó được một nhóm học thuật chứng minh là có thể liên kết ở vị trí chính xác này.
Nhóm MIT/Harvard đã đưa ra giả thuyết rằng chất chủ vận, được gọi là C53, chặn lỗ chân lông giả định. Khi C53 được thêm vào các tế bào , các proton không rò rỉ ra khỏi Golgi và các đường dẫn hạ nguồn kích hoạt quá trình tự thực và hình thành hồng cầu không được kích hoạt, ngay cả khi STING được kích hoạt thông qua các phương tiện khác. Tuy nhiên, sự kích hoạt interferon, đi qua một con đường khác, vẫn xảy ra.
Carlson cho biết: “Lần đầu tiên, chúng tôi có thể tách rời các quá trình xuôi dòng này, nơi chúng tôi có thể kích hoạt interferon với C53, nhưng lại ức chế hai con đường khác dẫn đến sự hình thành autophagy và hồng cầu. "Trong bối cảnh các bệnh viêm nhiễm mà STING bị kích hoạt quá mức, giờ đây chúng ta có thể bắt đầu đặt câu hỏi cơ chế phân tử nào trong số đó là quan trọng nhất và đóng góp nhiều nhất vào kiểu hình mà chúng ta đang thấy."
Trong các nghiên cứu trong tương lai, các nhà nghiên cứu hy vọng sẽ sử dụng C53 để xác định tầm quan trọng tương đối của ba con đường này và cố gắng tìm ra con đường nào hữu ích nhất để kích thích hoặc ngăn chặn để điều trị nhiều loại bệnh.
Cho đến nay, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chưa phê duyệt bất kỳ chất chủ vận STING nào, mặc dù nhiều thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành. Một lý do tiềm năng khiến các chất chủ vận STING khác không vượt qua được các thử nghiệm lâm sàng là việc điều trị có thể dẫn đến chết tế bào không mong muốn do STING làm trung gian. Theo nhóm nghiên cứu của MIT/Harvard, các loại thuốc kích thích sản xuất interferon nhưng không gây chết tế bào hoặc các con đường gây viêm khác có thể đưa ra một cách để vượt qua trở ngại đó.
Các nhà nghiên cứu hy vọng khám phá liệu STING có thể đóng một vai trò trong việc ảnh hưởng đến hành vi của các hoạt động khác của tế bào được kiểm soát bởi các kênh ion hay không. Carlson nói: “Bây giờ chúng tôi đã biết rằng STING là một kênh ion, chúng tôi có thể đề xuất các hiệu ứng khác mà chúng tôi nghĩ có thể xảy ra dựa trên kiến thức này rằng STING vận chuyển proton.
Nguồn Viện Công nghệ Massachusetts .
