Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra các cơ chế phân tử mà theo đó vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) trở nên kháng Dolutegravir, một trong những loại thuốc kháng vi rút được sử dụng lâm sàng hiệu quả nhất để điều trị HIV.
Các nhà nghiên cứu của Viện Salk, phối hợp với Viện Y tế Quốc gia, đã phát hiện ra các cơ chế phân tử mà vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) trở nên kháng Dolutegravir, một trong những loại thuốc kháng vi-rút được sử dụng lâm sàng hiệu quả nhất để điều trị HIV.
Nghiên cứu mới, được công bố vào ngày 21 tháng 7 năm 2023 trên tạp chí Science Advances , cho thấy những thay đổi đối với cấu trúc 3D của integrase, một loại protein HIV, có thể dẫn đến tình trạng kháng Dolutegravir và cách các hợp chất khác có thể vượt qua tình trạng kháng thuốc này.
Phó Giáo sư Dmitry Lyumkis, đồng tác giả cấp cao và Chủ tịch Phát triển của Quỹ Hearst cho biết: “Với HIV, người ta phải nghĩ trước vi-rút hai bước. “Hiện tại chúng tôi đã xác định được cách thức vi-rút có thể tiếp tục phát triển để chống lại các loại thuốc như Dolutegravir, đây là điều quan trọng cần xem xét để phát triển các phương pháp điều trị trong tương lai.”
Sự lây nhiễm HIV phụ thuộc vào khả năng vi-rút dán vật liệu di truyền của chính nó vào bộ gen của tế bào người, về cơ bản là chiếm đoạt các tế bào để trở thành nhà máy sản xuất vi-rút. Dolutegravir và các loại thuốc liên quan hoạt động bằng cách ngăn chặn integrase, một loại protein quan trọng đối với khả năng tích hợp DNA của chính virus vào bộ gen của vật chủ. Nếu không có tích hợp hoạt động, HIV không thể lây nhiễm tế bào người một cách hiệu quả. Tuy nhiên, HIV là một loại vi-rút biến đổi nhanh chóng và ngày càng có nhiều chủng HIV kháng Dolutegravir.
Trước đây, phòng thí nghiệm của Lyumkis đã phát hiện ra cấu trúc 3D của protein integrase khi được gắn vào DNA cũng như chính xác cách thức các loại thuốc như Dolutegravir liên kết và ngăn chặn integrase. Nhưng các nhà nghiên cứu không chắc cấu trúc cụm từ đã thay đổi như thế nào khi vi-rút ngừng phản ứng với Dolutegravir.
Trong nghiên cứu mới, Lyumkis và các cộng tác viên từ Viện Y tế Quốc gia đã tạo ra các phiên bản protein tích hợp với các đột biến được biết là làm cho HIV kháng Dolutegravir. Sau đó, họ xác định cấu trúc của từng cụm từ đột biến, tiết lộ lý do tại sao Dolutegravir không còn có thể liên kết và ngăn chặn từng phiên bản của protein. Các nhà khoa học cũng đánh giá "sự khỏe mạnh" của virus (khả năng tạo ra các hậu duệ lây nhiễm) và hoạt động của enzyme để hiểu rõ hơn điều gì dẫn đến tình trạng kháng thuốc ở bệnh nhân.
(adv)
Lyumkis nói: “Chúng tôi khá ngạc nhiên trước mức độ kháng cự mà các biến thể cụm từ này có. "Khả năng hoạt động của Dolutegravir đã hoàn toàn bị tổn hại."
Các nhà nghiên cứu cũng đã kiểm tra hiệu quả của một loại thuốc HIV thử nghiệm, 4d, để ngăn chặn chức năng của các protein tích hợp kháng Dolutegravir. 4d được phát triển bởi các cộng tác viên của Lyumkis tại NIH dưới dạng thuốc nhắm mục tiêu tích hợp thế hệ tiếp theo và hiện đang trong giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng trên động vật. Trong tất cả các biến thể, họ phát hiện ra rằng 4d vẫn có khả năng ngăn chặn khả năng tích hợp gen của HIV vào tế bào người. Điều này cho thấy rằng 4d hoặc các biến thể của hợp chất này có thể được sử dụng hiệu quả để điều trị vi-rút ở những bệnh nhân đã phát triển đề kháng với Dolutegravir.
Dữ liệu cấu trúc về cách 4d liên kết với các protein tích hợp kháng Dolutegravir cũng gợi ý về cách các loại thuốc mới có thể vượt qua tình trạng kháng thuốc.
"4d thực sự chỉ là một ví dụ về cách chống kháng thuốc, nhưng nó cung cấp cho chúng tôi một số nguyên tắc cơ bản mà chúng tôi có thể học hỏi để thiết kế các phương pháp trị liệu khác", đồng tác giả Robert Craigie của Viện Quốc gia về Bệnh tiểu đường và Tiêu hóa và Bệnh thận (NIDDK), một phần của Viện Y tế Quốc gia cho biết. "Cách một phần của phân tử 4d xếp chồng lên nhau như một tấm phẳng trên một phần của tổ hợp protein-DNA tích hợp có thể được sao chép trong các hợp chất khác."
Tiếp theo, các nhà khoa học sẽ nghiên cứu cách thức các biến thể tích hợp phát triển - bao gồm cả những biến thể chưa được thấy ở bệnh nhân nhưng có thể xảy ra trong tương lai - và cách chúng tác động đến phản ứng với các loại thuốc được sử dụng lâm sàng tốt nhất cũng như khả năng lây nhiễm HIV sang người.
Theo SC
