Các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng hàng trăm protein và phân tử mRNA được tìm thấy ở sai vị trí trong các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng bởi Bệnh thần kinh vận động (MND), còn được gọi là Bệnh xơ cứng teo cơ bên (ALS).
ALS là một tình trạng tiến triển nhanh chóng và tàn khốc, gây tê liệt bằng cách ảnh hưởng đến các tế bào thần kinh vận động, với các lựa chọn điều trị hạn chế. Cho đến nay, các nhà khoa học đã biết rằng một số protein, đặc biệt là protein có tên TDP-43, được tìm thấy ở những vị trí không mong muốn trong tế bào thần kinh ALS.
Nhưng nghiên cứu mới được công bố hôm nay trên tạp chí Neuron cho thấy vấn đề còn rộng hơn nhiều. "Sự định vị sai" này ảnh hưởng đến nhiều protein hơn so với suy nghĩ ban đầu, đặc biệt là những protein liên quan đến liên kết RNA. Sự định vị sai cũng mở rộng đến các mRNA, các phân tử đưa ra hướng dẫn để tạo ra protein từ DNA trong nhân.
Các nhà nghiên cứu đã sử dụng tế bào gốc từ bệnh nhân để tạo ra tế bào thần kinh vận động với các đột biến gây ra ALS trong gen TARDBP và VCP . Sau đó, họ tách hai ngăn chính của tế bào (nhân và tế bào chất), đồng thời phân tích tất cả mRNA và protein trong mỗi ngăn. Họ phát hiện ra rằng trong các tế bào ALS, hàng trăm mRNA và protein bị đặt sai vị trí so với các tế bào khỏe mạnh.
Họ đã quan sát thấy các protein và mARN di chuyển từ nhân của tế bào ("trung tâm điều khiển") vào tế bào chất ("cơ thể" của tế bào) hoặc ngược lại, gợi ý về các vấn đề vận chuyển tiềm ẩn trong tế bào.
Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy rằng các mRNA và protein bị đặt sai vị trí tương tác với nhau nhiều hơn so với những protein ở đúng vị trí. Họ suy đoán rằng khi các mRNA và protein định vị sai, chúng có thể kéo theo nhau, tạo ra hiệu ứng domino.
Oliver Ziff, Nhà khoa học lâm sàng tại Crick và UCLH, cho biết: "Chúng tôi rất ngạc nhiên khi thấy mức độ định vị sai, đặc biệt là đối với các mRNA, vì điều này chưa từng được báo cáo trước đây. Mục tiêu bây giờ là tìm ra nơi vấn đề này bắt đầu và có nhiều khả năng hấp dẫn - một là sự cố trong quá trình vận chuyển giữa nhân và tế bào chất. Nghiên cứu này là một nỗ lực đặc biệt của nhóm và tôi vô cùng biết ơn các đồng nghiệp của mình, đặc biệt là các đồng tác giả đầu tiên, Tiến sĩ Jasmine Harley, Yiran Wang và Jacob Neeves."
Đáng chú ý, sự định vị sai của protein và mRNA đã được cải thiện một phần nhờ một loại thuốc có tên ML240, loại thuốc này ngăn chặn hoạt động của enzyme VCP. Việc ngăn chặn enzym này cũng dẫn đến những tác dụng có lợi khác đối với chức năng của tế bào, chẳng hạn như giảm mức độ tổn thương DNA.
quảng cáo
Rickie Patani, Trưởng nhóm cấp cao của Phòng thí nghiệm tế bào gốc và thoái hóa thần kinh của con người tại Crick, Giáo sư tại UCL và Chuyên gia tư vấn thần kinh tại Bệnh viện Thần kinh Quốc gia, cho biết: "Đối với những bệnh nhân mà tôi gặp, thật tồi tệ khi chưa có phương pháp điều trị hiệu quả cho ALS. Nghiên cứu này thể hiện sự thay đổi trong suy nghĩ của chúng ta về nguyên nhân gây ra ALS -- nó không liên quan đến sự di chuyển bất thường của chỉ một vài protein, mà là sự nội địa hóa bất thường của hàng trăm protein và mRNA. Điều này mở ra những con đường mới cho nghiên cứu và các liệu pháp tiềm năng.
"Khi ML240 cải thiện khả năng định vị sai và các đặc điểm bệnh khác trong ALS, giờ đây chúng tôi cần hiểu liệu đây có thể là một liệu pháp dễ điều trị cho ALS rộng rãi hơn hay không. Đây mới chỉ là bước khởi đầu và còn nhiều việc phải làm, nhưng công việc của chúng tôi mang lại một số hy vọng cho các liệu pháp hiệu quả."
Tiếp theo, các nhà nghiên cứu sẽ điều tra vị trí protein và mRNA trong các nền tảng di truyền ALS khác. Còn nhiều việc phải làm trước khi các chất ức chế VCP có thể được sử dụng trên lâm sàng -- ML240 vẫn chưa được thử nghiệm trên động vật và những thay đổi hóa học tiềm ẩn có thể cần thiết để đảm bảo nó xâm nhập vào các tế bào thần kinh mà không gây ra tác dụng phụ.
Theo Sc
