Phá vỡ sự bế tắc lâu nay trong hiểu biết của chúng ta về khứu giác, các nhà khoa học đã tạo ra bức tranh 3D ở cấp độ phân tử đầu tiên về cách một phân tử mùi kích hoạt cơ quan thụ cảm chất tạo mùi ở người, một bước quan trọng trong việc giải mã khứu giác.
Các phát hiện, xuất hiện trực tuyến vào ngày 15 tháng 3 năm 2023, trên tạp chí Nature , sẵn sàng khơi lại mối quan tâm đến khoa học về mùi với những tác động đối với nước hoa, thực phẩm, v.v. Các thụ thể mùi - protein liên kết các phân tử mùi trên bề mặt tế bào khứu giác - chiếm một nửa trong số các thụ thể lớn nhất, đa dạng nhất trong cơ thể chúng ta; Hiểu sâu hơn về chúng mở đường cho những hiểu biết mới về một loạt các quá trình sinh học.
"Đây là một mục tiêu lớn trong lĩnh vực này trong một thời gian," Aashish Manglik, MD, Tiến sĩ, phó giáo sư hóa dược và là tác giả chính của nghiên cứu cho biết. Ông nói, giấc mơ là lập bản đồ tương tác của hàng nghìn phân tử mùi hương với hàng trăm thụ thể chất tạo mùi, để một nhà hóa học có thể thiết kế một phân tử và dự đoán nó sẽ có mùi như thế nào.
Manglik cho biết: “Nhưng chúng tôi không thể lập bản đồ này vì không có hình ảnh, chúng tôi không biết các phân tử mùi phản ứng như thế nào với các thụ thể mùi tương ứng của chúng”.
Mùi liên quan đến khoảng 400 thụ thể duy nhất. Mỗi trong số hàng trăm ngàn mùi hương mà chúng ta có thể phát hiện được tạo thành từ hỗn hợp các phân tử mùi khác nhau. Mỗi loại phân tử có thể được phát hiện bởi một loạt các thụ thể, tạo ra một câu đố cho bộ não để giải quyết mỗi khi mũi bắt được một mùi gì đó mới.
Tiến sĩ Hiroaki Matsunami, giáo sư về di truyền học phân tử và vi sinh học tại Đại học Duke và là cộng tác viên thân thiết của Manglik cho biết: “Giống như việc đánh các phím đàn piano để tạo ra một hợp âm. Công việc của Matsunami trong hai thập kỷ qua tập trung vào việc giải mã khứu giác. "Xem cách một thụ thể chất tạo mùi liên kết với chất tạo mùi giải thích cách thức hoạt động của chất này ở cấp độ cơ bản."
Để tạo ra bức ảnh đó, phòng thí nghiệm của Manglik đã sử dụng một loại hình ảnh gọi là kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-EM), cho phép các nhà nghiên cứu xem cấu trúc nguyên tử và nghiên cứu hình dạng phân tử của protein. Nhưng trước khi nhóm của Manglik có thể hình dung được thụ thể chất tạo mùi liên kết với một phân tử mùi hương, trước tiên họ cần tinh chế một lượng protein thụ thể vừa đủ.
(adv)
Các thụ thể tạo mùi nổi tiếng là một thách thức, một số người nói là không thể, để tạo ra trong phòng thí nghiệm cho những mục đích như vậy.
Nhóm Manglik và Matsunami đã tìm kiếm một thụ thể tạo mùi có nhiều ở cả cơ thể và mũi, họ nghĩ rằng nó có thể dễ dàng hơn để tạo ra một cách nhân tạo và cũng có thể phát hiện ra chất tạo mùi hòa tan trong nước. Họ giải quyết trên một thụ thể gọi là OR51E2, được biết là phản ứng với propionate - một phân tử góp phần tạo nên mùi hăng của phô mai Thụy Sĩ.
Nhưng ngay cả OR51E2 cũng khó chế tạo trong phòng thí nghiệm. Các thí nghiệm cryo-EM điển hình yêu cầu một miligam protein để tạo ra hình ảnh ở cấp độ nguyên tử, nhưng đồng tác giả đầu tiên Christian Billesbøelle, Tiến sĩ, một nhà khoa học cao cấp tại Phòng thí nghiệm Manglik, đã phát triển các phương pháp chỉ sử dụng 1/100 miligam OR51E2, đặt ảnh chụp nhanh của thụ thể và chất tạo mùi trong tầm với.
Billesbøelle cho biết: “Chúng tôi đã thực hiện điều này bằng cách khắc phục một số bế tắc kỹ thuật đã cản trở lĩnh vực này trong một thời gian dài. "Làm điều đó cho phép chúng tôi có được cái nhìn đầu tiên về chất tạo mùi kết nối với cơ quan thụ cảm chất tạo mùi của con người ngay tại thời điểm mùi hương được phát hiện."
Ảnh chụp nhanh phân tử này cho thấy propionate bám chặt vào OR51E2 nhờ sự phù hợp rất cụ thể giữa chất tạo mùi và thụ thể. Việc tìm kiếm đi đôi với một trong những nhiệm vụ của hệ thống khứu giác như một người lính gác nguy hiểm.
Mặc dù propionate góp phần tạo nên mùi thơm đậm đà, hấp dẫn của pho mát Thụy Sĩ, nhưng về bản thân nó, mùi hương của nó kém ngon miệng hơn nhiều.
Manglik cho biết: “Thụ thể này tập trung vào tia laser để cố gắng cảm nhận propionate và có thể đã tiến hóa để giúp phát hiện khi nào thực phẩm bị hỏng. Thay vào đó, những người tiếp nhận mùi dễ chịu như tinh dầu bạc hà hoặc caraway có thể tương tác lỏng lẻo hơn với chất tạo mùi, ông suy đoán.
Chỉ là một cơn gió nhẹ
Cùng với việc sử dụng một số lượng lớn các thụ thể cùng một lúc, một phẩm chất thú vị khác của khứu giác là khả năng phát hiện một lượng nhỏ mùi có thể đến và đi của chúng ta. Để điều tra cách propionate kích hoạt thụ thể này, nhóm hợp tác đã mời nhà sinh vật học định lượng Nagarajan Vaidehi, Tiến sĩ, tại City of Hope, người đã sử dụng các phương pháp dựa trên vật lý để mô phỏng và tạo phim về cách OR51E2 được bật bởi propionate.
Vaidehi cho biết: “Chúng tôi đã thực hiện các mô phỏng trên máy tính để hiểu cách propionate gây ra sự thay đổi hình dạng trong thụ thể ở cấp độ nguyên tử. "Những thay đổi hình dạng này đóng một vai trò quan trọng trong cách thụ thể chất tạo mùi bắt đầu quá trình truyền tín hiệu tế bào dẫn đến khứu giác của chúng ta."
Nhóm nghiên cứu hiện đang phát triển các kỹ thuật hiệu quả hơn để nghiên cứu các cặp chất tạo mùi-thụ thể khác và để hiểu về sinh học phi khứu giác liên quan đến các thụ thể, có liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt và giải phóng serotonin trong ruột.
Manglik hình dung ra một tương lai nơi các mùi mới lạ có thể được thiết kế dựa trên sự hiểu biết về cách hình dạng của hóa chất dẫn đến trải nghiệm nhận thức, không giống như cách các nhà hóa học dược phẩm ngày nay thiết kế thuốc dựa trên hình dạng nguyên tử của protein gây bệnh.
"Chúng tôi đã mơ ước giải quyết vấn đề này trong nhiều năm," ông nói. "Giờ đây, chúng tôi đã có cái nhìn đầu tiên, cái nhìn đầu tiên về cách các phân tử mùi liên kết với các thụ thể chất tạo mùi của chúng tôi. Đối với chúng tôi, đây mới chỉ là bước khởi đầu."
Nguồn Đại học California - San Francisco
