Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra các loại thuốc mới tiềm năng nhắm vào các ty thể trong tế bào ung thư. Nghiên cứu của họ trên tạp chí Leukemia mô tả tiềm năng của các hợp chất này trong việc tiêu diệt các tế bào bệnh bạch cầu khi tự dùng hoặc kết hợp với các liệu pháp hóa học khác.
Các loại thuốc tiềm năng vẫn còn nhiều năm nữa mới được thử nghiệm trên bệnh nhân ung thư, nhưng một nghiên cứu được công bố gần đây trên tạp chí Leukemia đã nêu bật lời hứa của chúng và các phương pháp sáng tạo dẫn đến khám phá của chúng.
Trong các nghiên cứu trước đây, các nhóm nghiên cứu của nhà sinh hóa học Rice Natasha Kirienko và bác sĩ-nhà khoa học MD Anderson Marina Konopleva đã sàng lọc khoảng 45.000 hợp chất phân tử nhỏ để tìm ra một vài hợp chất nhắm vào ty thể. Trong nghiên cứu mới, họ đã chọn tám trong số các hợp chất hứa hẹn nhất, được xác định từ năm đến 30 chất tương tự có liên quan chặt chẽ cho mỗi loại và tiến hành hàng chục nghìn thử nghiệm để xác định một cách có hệ thống mức độ độc hại của mỗi chất tương tự đối với các tế bào bệnh bạch cầu, cả khi được sử dụng riêng lẻ hoặc kết hợp với các loại thuốc hóa trị hiện có như doxorubicin.
"Một trong những thách thức lớn là thiết lập các điều kiện và liều lượng tối ưu để thử nghiệm trên cả tế bào ung thư và tế bào khỏe mạnh", tác giả chính của nghiên cứu Svetlana Panina, một nhà nghiên cứu tại Đại học Texas ở Austin, người đã tiến hành nghiên cứu trong quá trình nghiên cứu sau tiến sĩ tại Rice cho biết. . "Các kết quả từ thử nghiệm độc tính tế bào được công bố trước đây của chúng tôi rất hữu ích, nhưng rất ít thông tin về các hợp chất phân tử nhỏ này. Không có hợp chất nào trong số chúng được mô tả kỹ lưỡng trong các nghiên cứu khác và về cơ bản chúng tôi phải bắt đầu từ đầu để xác định lượng sử dụng, những gì chúng làm trong tế bào, mọi thứ. Tất cả liều lượng và điều kiện điều trị phải được điều chỉnh bằng nhiều thí nghiệm sơ bộ. "
Trong quá trình làm việc trước đó, phòng thí nghiệm của Kirienko đã chỉ ra tám hợp chất nhắm vào máy móc sản xuất năng lượng bên trong các tế bào được gọi là ty thể. Hàng chục đến hàng nghìn ty thể hoạt động mỗi phút trong mỗi tế bào sống, và giống như tất cả các máy móc, chúng hao mòn khi sử dụng. Tám hợp chất tạo ra mitophagy, mà các tế bào thường xuyên sử dụng để khử trùng và tái chế các ty thể đã qua thời kỳ sơ khai.
Trong thời gian căng thẳng tột độ, các tế bào có thể tạm thời bỏ qua mitophagy để được tăng cường năng lượng khẩn cấp. Ung thư nổi tiếng với việc chiếm quyền điều khiển các loại chương trình này để thúc đẩy sự phát triển bệnh lý. Ví dụ, nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng các tế bào bệnh bạch cầu có nhiều ti thể bị hư hại hơn nhiều so với các tế bào khỏe mạnh và cũng nhạy cảm hơn với tổn thương ti thể so với các tế bào khỏe mạnh.
Kirienko và Konopleva lý luận rằng các loại thuốc gây ra mitophagy có thể làm suy yếu các tế bào bệnh bạch cầu và khiến chúng dễ bị hóa trị hơn.
“Chúng tôi đưa ra giả thuyết rằng nếu chúng kích hoạt mitophagy, chúng có thể đặc biệt độc đối với các tế bào bệnh bạch cầu,” Kirienko, tác giả tương ứng của nghiên cứu mới cho biết. "Và thực sự, chúng tôi phát hiện ra rằng sáu trong số tám hợp chất phân tử nhỏ có thể gây tử vong cho các tế bào bệnh bạch cầu. Sau đó, chúng tôi muốn nghiên cứu sâu hơn về chúng. Vì vậy, chúng tôi đã xem xét các phân tử có liên quan chặt chẽ và chúng tôi xem xét sự kết hợp."
(adv)
Khi hai hoặc nhiều loại thuốc được sử dụng kết hợp, các nhà nghiên cứu cũng có thể sử dụng chúng riêng lẻ và so sánh hiệu quả của từng chế độ.
Kirienko nói: “Có một con số được gọi là hệ số sức mạnh tổng hợp để định lượng tương tác giữa các loại thuốc. "Nếu hệ số âm, các loại thuốc đối kháng và hoạt động chống lại nhau. Số 0 có nghĩa là không có tác dụng và số dương cho biết tương tác tích cực. Bất cứ điều gì trên 10 đều được coi là hiệp đồng."
Ví dụ, một loại thuốc kết hợp được kê đơn hiện nay cho bệnh bạch cầu - doxorubicin và cytarabine - có hệ số tổng hợp là 13, Kirienko nói. Các thí nghiệm của nhóm cho thấy một số hợp chất cảm ứng mitophagy hiệp đồng hơn đáng kể với doxorubicin. Hợp lực nhất, một hợp chất được gọi là PS127B, có hệ số 29.
"Điểm của sức mạnh tổng hợp là có nồng độ, hoặc liều lượng, nơi mà một loại thuốc duy nhất không gây chết người", Kirienko nói. "Không có cái chết của tế bào khỏe mạnh hoặc tế bào ung thư. Nhưng sử dụng cùng một nồng độ kết hợp có thể tiêu diệt một lượng đáng kể tế bào ung thư và vẫn không ảnh hưởng đến các tế bào khỏe mạnh."
Nhóm nghiên cứu bắt đầu bằng cách thử nghiệm độc tính của các hợp chất và sự kết hợp gây ra mitophagy chống lại các tế bào bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML), dạng bệnh được chẩn đoán phổ biến nhất. Sau đó, họ đã thử nghiệm sáu hợp chất tiêu diệt AML hiệu quả nhất chống lại các dạng bệnh bạch cầu khác và phát hiện ra năm hợp chất cũng có hiệu quả trong việc tiêu diệt các tế bào bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL) và các tế bào bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính (CML). Các nghiên cứu đối chứng cho thấy tất cả các loại thuốc cảm ứng mitophagy ít gây hại hơn cho các tế bào khỏe mạnh.
Trong các thí nghiệm cuối cùng của họ, các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm một trong những hợp chất nhắm mục tiêu ty thể hiệu quả nhất, PS127E, sử dụng một kỹ thuật tiên tiến được gọi là mô hình xenograft (PDX) lấy từ bệnh nhân. Trong PDX, còn được gọi là "thử nghiệm lâm sàng trên chuột", những con chuột được cấy tế bào ung thư từ một bệnh nhân ung thư máu. Khi các tế bào phát triển, con chuột được tiếp xúc với một loại thuốc hoặc kết hợp các loại thuốc như một thử nghiệm gần tế bào hơn về hiệu quả của phương pháp điều trị. Các thử nghiệm PDX trên một hợp chất, PS127E, cho thấy nó có hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào AML ở chuột.
"Mặc dù điều này rất hứa hẹn, chúng tôi vẫn còn một khoảng cách xa để có một phương pháp điều trị mới mà chúng tôi có thể sử dụng tại phòng khám", Kirienko nói. "Chúng ta vẫn còn rất nhiều điều để khám phá. Ví dụ, chúng ta cần hiểu rõ hơn cách thức hoạt động của thuốc trong tế bào. Chúng ta cần tinh chỉnh liều lượng mà chúng ta nghĩ là tốt nhất và có lẽ quan trọng nhất, chúng ta cần thử nghiệm trên nhiều loại thuốc Ung thư AML. AML có rất nhiều biến thể và chúng tôi cần biết bệnh nhân nào có nhiều khả năng được hưởng lợi từ phương pháp điều trị này nhất và bệnh nào không. Chỉ sau khi thực hiện xong công việc đó, có thể mất vài năm, chúng tôi mới để bắt đầu thử nghiệm trên người. "
Nguồn Đại học Rice
