Một phân tử mới được tổng hợp bởi một nhà nghiên cứu của Đại học Texas tại Dallas, tiêu diệt một loạt các bệnh ung thư khó điều trị, bao gồm cả ung thư vú ba âm tính, bằng cách khai thác điểm yếu của các tế bào trước đây không được các loại thuốc khác nhắm đến.
Một nghiên cứu mô tả nghiên cứu - được thực hiện trong các tế bào cô lập, trong mô ung thư ở người và ung thư ở người được nuôi cấy trên chuột - đã được công bố trực tuyến ngày 2 tháng 6 trên tạp chí Nature Cancer .
Tiến sĩ Jung-Mo Ahn, đồng tác giả của nghiên cứu và là phó giáo sư hóa học và sinh hóa UT Dallas tại Trường Khoa học Tự nhiên và Toán học, đã rất say mê với công việc thiết kế các phân tử nhỏ nhắm mục tiêu tương tác protein-protein trong tế bào trong hơn một thập kỷ. Sử dụng cách tiếp cận được gọi là thiết kế thuốc hợp lý dựa trên cấu trúc, trước đây ông đã phát triển các hợp chất ứng viên điều trị tiềm năng cho bệnh ung thư vú kháng điều trị và ung thư tuyến tiền liệt.
Trong nghiên cứu hiện tại, Ahn và các đồng nghiệp của mình đã thử nghiệm một hợp chất mới mà ông tổng hợp được gọi là ERX-41 về tác dụng chống lại các tế bào ung thư vú, cả những hợp chất có chứa thụ thể estrogen (ER) và những hợp chất không chứa. Trong khi có các phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ung thư vú dương tính với ER, có rất ít lựa chọn điều trị cho bệnh nhân ung thư vú 3 âm tính (TNBC), bệnh thiếu thụ thể đối với estrogen, progesterone và yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2. TNBC thường ảnh hưởng đến phụ nữ dưới 40 tuổi và có kết quả kém hơn các loại ung thư vú khác.
Ahn nói: “Hợp chất ERX-41 không giết chết các tế bào khỏe mạnh, nhưng nó quét sạch các tế bào khối u bất kể tế bào ung thư có thụ thể estrogen hay không. "Trên thực tế, nó tiêu diệt các tế bào ung thư vú âm tính ba lần tốt hơn là tiêu diệt các tế bào ER dương tính.
"Điều này khiến chúng tôi khó hiểu vào thời điểm đó. Chúng tôi biết nó phải nhắm mục tiêu vào thứ gì đó khác ngoài các thụ thể estrogen trong tế bào TNBC, nhưng chúng tôi không biết đó là gì."
Để điều tra phân tử ERX-41, Ahn đã làm việc với các cộng tác viên, bao gồm đồng tác giả, Tiến sĩ Ganesh Raj, giáo sư tiết niệu và dược học tại Trung tâm Ung thư Toàn diện Harold C. Simmons tại Trung tâm Y tế UT Southwestern, cũng như Tiến sĩ Ratna Vadlamudi , giáo sư sản phụ khoa tại UT Health San Antonio. Tiến sĩ Tae-Kyung Lee, một cựu nhà khoa học nghiên cứu UTD tại Phòng thí nghiệm Hóa dược / Hữu cơ Sinh học của Ahn, đã tham gia vào việc tổng hợp hợp chất này.
Các nhà nghiên cứu phát hiện ra rằng ERX-41 liên kết với một protein tế bào được gọi là lysosome axit lipase A (LIPA). LIPA được tìm thấy trong một cấu trúc tế bào được gọi là lưới nội chất, một bào quan xử lý và gấp các protein.
Ahn nói: “Để một tế bào khối u phát triển nhanh chóng, nó phải tạo ra nhiều protein, và điều này tạo ra căng thẳng cho lưới nội chất. "Tế bào ung thư sản xuất quá mức đáng kể LIPA, nhiều hơn nhiều so với tế bào khỏe mạnh. Bằng cách liên kết với LIPA, ERX-41 làm tắc nghẽn quá trình xử lý protein trong lưới nội chất, trở nên phình to, dẫn đến chết tế bào."
(adv)
Nhóm nghiên cứu cũng đã thử nghiệm hợp chất này trên những con chuột khỏe mạnh và không quan sát thấy tác dụng phụ nào.
Ahn nói: "Chúng tôi đã mất vài năm để tìm ra chính xác loại protein nào đang bị ảnh hưởng bởi ERX-41. Đó là một phần khó khăn. Chúng tôi đã theo đuổi nhiều ngõ cụt, nhưng chúng tôi không bỏ cuộc".
"Ung thư vú âm tính ba âm tính đặc biệt ngấm ngầm - nó nhắm vào phụ nữ ở độ tuổi trẻ hơn; nó hung hãn; và nó có khả năng kháng điều trị. Tôi thực sự vui mừng vì chúng tôi đã phát hiện ra điều gì đó có khả năng tạo ra sự khác biệt đáng kể cho những bệnh nhân này."
Các nhà nghiên cứu đã cho những con chuột bị khối u ung thư dạng người và các khối u nhỏ lại. Phân tử này cũng tỏ ra hiệu quả trong việc tiêu diệt tế bào ung thư trong mô người được thu thập từ những bệnh nhân đã cắt bỏ khối u.
Họ cũng phát hiện ra rằng ERX-41 có hiệu quả chống lại các loại ung thư khác với căng thẳng lưới nội chất cao, bao gồm ung thư buồng trứng và tuyến tụy khó điều trị và u nguyên bào thần kinh đệm, loại ung thư não nguyên phát mạnh nhất và gây chết người.
Ahn nói: “Là một nhà hóa học, tôi có phần cách biệt với bệnh nhân, vì vậy thành công này là cơ hội để tôi cảm thấy những gì mình làm có thể có ích cho xã hội.
Ahn là người sở hữu chung các bằng sáng chế được cấp và đang chờ xử lý về ERX-41 và các hợp chất liên quan, đã được cấp phép cho công ty khởi nghiệp EtiraRX có trụ sở tại Dallas, một công ty do Ahn, Raj và Vadlamudi đồng sáng lập vào năm 2018. Công ty gần đây đã thông báo rằng họ có kế hoạch bắt đầu thử nghiệm lâm sàng ERX-41 sớm nhất là vào quý đầu tiên của năm 2023.
Nghiên cứu của Ahn về dự án này được hỗ trợ bởi Viện Ung thư Quốc gia, một phần của Viện Y tế Quốc gia (1R01CA223828); Viện Nghiên cứu và Phòng chống Ung thư của Texas; và Tổ chức Welch.
Ngoài các nhà nghiên cứu từ UT Southwestern và UT Health San Antonio, các tác giả nghiên cứu khác từ Cơ sở Nghiên cứu Janelia của Viện Y khoa Howard Hughes, Đại học Northwest A&F ở Trung Quốc và Cao đẳng Y tế thuộc Đại học Hạ Môn ở Trung Quốc cũng đóng góp.
Nguồn Đại học Texas tại Dallas
