Một loại kháng sinh tổng hợp được lấy từ các mô hình máy tính của các sản phẩm gen vi khuẩn dường như vô hiệu hóa ngay cả vi khuẩn kháng thuốc. Hợp chất có tên là cilagicin, hoạt động tốt ở chuột và sử dụng một cơ chế mới để tấn công MRSA, C. diff...
Kết quả cho thấy một thế hệ kháng sinh mới có thể được hình thành từ các mô hình tính toán. Sean F. Brady của Rockefeller cho biết: “Đây không chỉ là một phân tử mới tuyệt vời, mà nó còn là sự xác nhận của một phương pháp mới để khám phá thuốc. "Nghiên cứu này là một ví dụ về sinh học tính toán, giải trình tự gen và hóa học tổng hợp kết hợp với nhau để mở khóa bí mật của sự tiến hóa của vi khuẩn."
Hành động trước hàng loạt cuộc chiến vi khuẩn
Vi khuẩn đã trải qua hàng tỷ năm để phát triển những cách độc đáo để tiêu diệt lẫn nhau, vì vậy có lẽ không có gì ngạc nhiên khi nhiều loại kháng sinh mạnh nhất của chúng ta có nguồn gốc từ chính vi khuẩn. Ngoại trừ penicilin và một số điểm đáng chú ý khác có nguồn gốc từ nấm, hầu hết các loại thuốc kháng sinh lần đầu tiên được vi khuẩn vũ khí hóa để chống lại các vi khuẩn đồng loại.
Brady, Giáo sư Evnin và là người đứng đầu Phòng thí nghiệm về các phân tử nhỏ được mã hóa di truyền cho biết: “Các giai đoạn tiến hóa đã mang lại cho vi khuẩn những cách thức độc đáo để tham gia vào chiến tranh và tiêu diệt các vi khuẩn khác mà không bị kẻ thù của chúng phát triển sức đề kháng”. Việc khám phá ra thuốc kháng sinh trước đây chủ yếu bao gồm việc các nhà khoa học nuôi cấy vi khuẩn liên cầu hoặc trực khuẩn trong phòng thí nghiệm và đóng chai bí mật của họ để điều trị bệnh cho con người.
Nhưng với sự gia tăng của vi khuẩn kháng thuốc kháng sinh, nhu cầu cấp thiết về các hợp chất hoạt động mới - và chúng ta có thể sắp hết vi khuẩn dễ khai thác. Tuy nhiên, vô số loại kháng sinh có khả năng ẩn trong bộ gen của những vi khuẩn cứng đầu khó hoặc không thể nghiên cứu trong phòng thí nghiệm. Brady nói: “Nhiều loại kháng sinh đến từ vi khuẩn, nhưng hầu hết vi khuẩn không thể được nuôi cấy trong phòng thí nghiệm. "Có lẽ chúng ta đang bỏ lỡ hầu hết các loại thuốc kháng sinh."
Một phương pháp thay thế, được phòng thí nghiệm Brady vô địch trong mười lăm năm qua, liên quan đến việc tìm kiếm các gen kháng khuẩn trong đất và nuôi cấy chúng trong các vi khuẩn thân thiện với phòng thí nghiệm hơn. Nhưng ngay cả chiến lược này cũng có những hạn chế của nó. Hầu hết các loại thuốc kháng sinh đều có nguồn gốc từ các trình tự di truyền được khóa trong các cụm gen vi khuẩn, được gọi là các cụm gen sinh tổng hợp, có chức năng như một đơn vị để mã hóa chung cho một loạt các protein. Nhưng những cụm đó thường không thể truy cập được với các công nghệ hiện tại.
(adv)
Brady nói: “Vi khuẩn rất phức tạp và chỉ vì chúng ta có thể giải trình tự một gen không có nghĩa là chúng ta biết vi khuẩn sẽ kích hoạt nó như thế nào để tạo ra protein”. "Có hàng nghìn hàng nghìn cụm gen không được xác thực và chúng tôi chỉ mới tìm ra cách kích hoạt một phần nhỏ trong số đó."
Một nhóm kháng sinh mới
Chán nản với việc không thể mở khóa nhiều cụm gen vi khuẩn, Brady và các đồng nghiệp đã chuyển sang sử dụng các thuật toán. Bằng cách phân tách các chỉ dẫn di truyền trong chuỗi DNA, các thuật toán hiện đại có thể dự đoán cấu trúc của kháng sinh giống như các hợp chất mà vi khuẩn có các trình tự này sẽ tạo ra. Các nhà hóa học hữu cơ sau đó có thể lấy dữ liệu đó và tổng hợp cấu trúc dự đoán trong phòng thí nghiệm.
Nó có thể không phải lúc nào cũng là một dự đoán hoàn hảo. Brady nói: “Phân tử mà chúng ta tạo ra có lẽ là, nhưng không nhất thiết là những gì những gen đó sẽ tạo ra trong tự nhiên. "Chúng tôi không lo lắng nếu nó không chính xác - chúng tôi chỉ cần phân tử tổng hợp đủ gần để nó hoạt động tương tự như hợp chất đã tiến hóa trong tự nhiên."
Các cộng sự sau tiến sĩ Zonggiang Wang và Bimal Koirala từ phòng thí nghiệm Brady đã bắt đầu bằng cách tìm kiếm thông qua cơ sở dữ liệu trình tự di truyền khổng lồ để tìm các gen vi khuẩn hứa hẹn có liên quan đến việc tiêu diệt các vi khuẩn khác và chưa được kiểm tra trước đây. Cụm gen "cil", chưa được khám phá trong bối cảnh này, nổi bật vì nó gần giống với các gen khác liên quan đến việc tạo ra thuốc kháng sinh. Các nhà nghiên cứu đã đưa các trình tự liên quan của nó vào một thuật toán, đề xuất một số ít các hợp chất mà cil có thể tạo ra. Một hợp chất, được mệnh danh là cilagicin, hóa ra lại là một chất kháng sinh hoạt tính.
Cilagicin đã giết chết vi khuẩn Gram dương trong phòng thí nghiệm một cách đáng tin cậy, không gây hại cho tế bào người và (từng được tối ưu hóa về mặt hóa học để sử dụng trên động vật) đã điều trị thành công bệnh nhiễm khuẩn ở chuột. Đặc biệt quan tâm, cilagicin có tác dụng chống lại một số vi khuẩn kháng thuốc và, ngay cả khi đọ sức với vi khuẩn được phát triển đặc biệt để kháng cilagicin, hợp chất tổng hợp vẫn chiếm ưu thế.
Brady, Wang, Koirala và các đồng nghiệp xác định rằng cilagicin hoạt động bằng cách liên kết hai phân tử, C55-P và C55-PP, cả hai đều giúp duy trì thành tế bào vi khuẩn. Các loại thuốc kháng sinh hiện có như bacitracin liên kết một trong hai phân tử đó nhưng không bao giờ liên kết cả hai và vi khuẩn thường có thể kháng lại các loại thuốc như vậy bằng cách kết hợp thành tế bào với phân tử còn lại. Nhóm nghiên cứu nghi ngờ rằng khả năng đưa cả hai phân tử vào ngoại tuyến của cilagicin có thể tạo ra một rào cản không thể vượt qua ngăn cản sự kháng thuốc.
Cilagicin vẫn còn lâu mới được thử nghiệm trên người. Trong các nghiên cứu tiếp theo, phòng thí nghiệm Brady sẽ thực hiện các tổng hợp sâu hơn để tối ưu hóa hợp chất và thử nghiệm nó trên các mô hình động vật chống lại các mầm bệnh đa dạng hơn để xác định loại bệnh nào có thể điều trị hiệu quả nhất.
Tuy nhiên, ngoài ý nghĩa lâm sàng của cilagicin, nghiên cứu chứng minh một phương pháp có thể mở rộng mà các nhà nghiên cứu có thể sử dụng để khám phá và phát triển các loại kháng sinh mới. Brady nói: “Công trình này là một ví dụ điển hình về những gì có thể được tìm thấy trong một cụm gen. "Chúng tôi nghĩ rằng giờ đây chúng tôi có thể mở khóa một số lượng lớn các hợp chất tự nhiên mới với chiến lược này, mà chúng tôi hy vọng sẽ cung cấp một nhóm ứng cử viên ma túy mới thú vị."
Nguồn Đại học Rockefeller
