Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra một vai trò mới của một enzym điều biến nhiễm sắc, được gọi là EZH2, trong quá trình phát triển ung thư. Sau đó, họ thiết kế một phân tử nhỏ mới, MS177, dựa trên công nghệ chimera nhắm mục tiêu phân giải protein (PROTAC), nhắm mục tiêu vào cả EZH2 và cMyc và do đó ức chế sự phát triển của ung thư.
Các nhà nghiên cứu tại Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill và Trung tâm Ung thư Toàn diện UNC Lineberger đã phát hiện ra vai trò mới của một enzym điều biến nhiễm sắc, được gọi là EZH2, trong quá trình phát triển ung thư. Sau đó, họ đã phát triển một phương pháp điều trị mới với chất ức chế phân tử nhỏ mạnh của enzym này.
Một số dạng phụ của bệnh ung thư máu như bệnh bạch cầu cấp tính dựa trên nhiều cơ chế để duy trì sự phát triển bền vững của các tế bào ung thư tích cực. Đáng chú ý, những cơ chế này bao gồm những cơ chế được điều khiển bởi EZH2, một enzym điều biến nhiễm sắc và cMyc, một yếu tố gây ung thư nổi bật. Các nhà nghiên cứu của UNC hiện đã chỉ ra rằng hai yếu tố này có thể liên kết trực tiếp với nhau, điều chỉnh các chương trình biểu hiện gen cụ thể của tế bào ung thư.
Để phát triển các phương tiện dược lý nhắm mục tiêu cả EZH2 và cMyc, họ đã hợp tác với các nhà sinh học hóa học tại Trường Y Icahn ở Mount Sinai và thiết kế một phân tử nhỏ mới, MS177, dựa trên công nghệ chimera nhắm mục tiêu phân giải protein (PROTAC). MS177 nhắm vào cả EZH2 và cMyc và do đó ức chế sự phát triển của ung thư.
(adv)
Phát hiện của họ được công bố trực tuyến trên tạp chí Nature Cell Biology.
"EZH2 đóng một vai trò rất quan trọng trong quá trình tiến triển của ung thư và là một mục tiêu thích hợp cho việc phát triển thuốc", Tiến sĩ Greg Wang của UNC Lineberger cho biết: bài báo nghiên cứu. "Chúng tôi rất ngạc nhiên trước hiệu quả của PROTAC phân tử nhỏ trong việc nhắm mục tiêu đồng thời EZH2 và cMyc trong các tế bào ung thư."
Họ phát hiện ra rằng EZH2 sở hữu hai kiểu liên kết khác nhau trên chất nhiễm sắc trong tế bào bệnh bạch cầu cấp tính, tạo ra hai chương trình điều hòa gen riêng biệt. Một mặt, EZH2 tạo thành phức hợp protein chuẩn được gọi là PRC2, dẫn đến sự đàn áp gen tại một tập hợp các vùng gen; mặt khác, EZH2 tương tác với cMyc để kích hoạt biểu hiện gen tại các vị trí bộ gen khác biệt với các vị trí trên. Jun Wang, Tiến sĩ, nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại UNC Lineberger và đồng tác giả đầu tiên của công trình cho biết: "Điều này giải thích tại sao các chất ức chế phân tử nhỏ hiện tại của EZH2 không thể chặn EZH2 hoàn toàn. PROTAC giải quyết lỗ hổng này".
Các nhà nghiên cứu báo cáo rằng MS177 đạt được hiệu ứng mục tiêu trong các tế bào ung thư và thể hiện tác dụng tiêu diệt khối u sâu sắc. "So với các chất ức chế enzym hiện có, MS177 có nhiều khả năng hoạt động tốt hơn nhiều để điều trị bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp tính. Theo hiểu biết của chúng tôi, một tác nhân để nhắm mục tiêu kép của EZH2 và cMyc chưa được phát triển trước đây. CMyc rất khó" thuốc " "" Greg Wang nói. "Vì vậy, MS177 đại diện cho một ứng cử viên đầy hứa hẹn để điều trị các bệnh ung thư khác tùy thuộc vào các con đường tạo khối u ở trên."
Theo Science daily
