Một nghiên cứu mới tiên phong đã lần đầu tiên tiết lộ lý do tại sao một biến thể di truyền phổ biến lại làm trầm trọng thêm kết quả bệnh tật đối với những người mắc các bệnh thoái hóa thần kinh khởi phát ở người trưởng thành, xơ cứng teo cơ một bên (ALS) và sa sút trí tuệ (FTD).
Một nghiên cứu mới tiên phong do các nhà khoa học của UCL và Viện Y tế Quốc gia (NIH) dẫn đầu đã lần đầu tiên tiết lộ lý do tại sao một biến thể di truyền phổ biến lại làm trầm trọng thêm kết quả bệnh tật đối với những người mắc các bệnh thoái hóa thần kinh khởi phát từ người trưởng thành. sa sút trí tuệ (FTD).
Được công bố trên tạp chí Nature , nghiên cứu cho thấy sự suy giảm protein TDP-43, liên quan đến hầu hết các trường hợp (97%) ALS và một nửa số trường hợp FTD, làm hỏng các hướng dẫn di truyền đối với protein thần kinh quan trọng UNC13A.
Đáng chú ý, nó phát hiện ra rằng một biến thể di truyền bí ẩn trước đây có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh làm tăng khả năng các chỉ dẫn di truyền của UNC13A bị hỏng ở những người mắc bệnh, do đó làm trầm trọng thêm nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của ALS và FTD.
UNC13A cho phép các tế bào thần kinh (tế bào thần kinh) giao tiếp với nhau thông qua giải phóng chất dẫn truyền thần kinh và dữ liệu từ các mô hình động vật cho thấy sự mất mát của nó từ các tế bào thần kinh có thể gây tử vong. Các nhà nghiên cứu tin rằng việc làm hỏng các hướng dẫn di truyền của UNC13A ở bệnh nhân có thể gây ra những hậu quả có hại tương tự.
ALS là bệnh thần kinh vận động phổ biến nhất và không có cách chữa trị nào được biết đến; nó ảnh hưởng đến não và tủy sống bằng cách tấn công các tế bào thần kinh và dây thần kinh điều khiển chuyển động, khiến chúng chết. Hiện chỉ có một loại thuốc được phê duyệt cho ALS ở Anh, giúp kéo dài tuổi thọ thêm vài tháng và chỉ có hiệu quả đối với một số ít bệnh nhân. Một phần ba số bệnh nhân tử vong trong vòng một năm sau khi chẩn đoán.
FTD là một bệnh liên quan với các nguyên nhân cơ bản tương tự; các triệu chứng bao gồm suy giảm ngôn ngữ, thay đổi tính cách và khó khăn về nhận thức.
Các nhà nghiên cứu cho biết khám phá này làm dấy lên hy vọng về các phương pháp điều trị mới; bằng cách phát triển một liệu pháp ngăn chặn sự phá vỡ các hướng dẫn di truyền của UNC13A, sự tiến triển của bệnh có thể được làm chậm lại đối với hầu hết những người mắc bệnh ALS và khoảng một nửa số bệnh nhân bị FTD.
Tác giả tương ứng, Giáo sư Pietro Fratta (Viện Thần kinh học UCL Queen Square) cho biết: "Phần lớn các nghiên cứu về liệu pháp gen tập trung vào các gen liên quan đến ALS gia đình (bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh), nhưng phần lớn các trường hợp ALS là lẻ tẻ, không rõ tiền sử gia đình. "
Đồng tác giả tương ứng, Tiến sĩ Michael Ward (Viện Quốc gia về Rối loạn Thần kinh và Đột quỵ, NIH, Hoa Kỳ) nói thêm: "Chúng ta đã biết từ lâu rằng các biến thể di truyền trong UNC13A gây ra tăng nguy cơ ALS và sa sút trí tuệ, nhưng không ai tìm ra lý do tại sao Đây là trường hợp. Các nhóm của chúng tôi đã cùng nhau chỉ ra chính xác cách yếu tố nguy cơ di truyền của ALS xen kẽ với cơ chế bệnh cốt lõi, mất TDP-43, để làm trầm trọng thêm diễn biến bệnh. "
(adv)
TDP-43 - vai trò chính trong ALS và FTD
Có thể cho rằng protein quan trọng nhất trong nghiên cứu ALS là TDP-43, vì trong hầu hết các trường hợp (cũng như một nửa số trường hợp FTD), protein này bị đẩy ra khỏi nhân tế bào một cách không chính xác. Điều này ngăn TDP-43 thực hiện các chức năng quan trọng của nó, chẳng hạn như đảm bảo rằng mRNA được tạo ra một cách chính xác.
Tiến sĩ Ward cho biết: "Chúng tôi đã biết từ lâu rằng hầu hết bệnh nhân ALS và khoảng một nửa số bệnh nhân FTD, mất chức năng của một protein quan trọng có tên TDP-43, tàn phá các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng. Nhưng chúng tôi đã không" không biết làm thế nào để đảo ngược những hậu quả khó khăn nhất của việc mất TDP-43. "
Là một phần của nghiên cứu thử nghiệm, các nhà nghiên cứu đã sử dụng tế bào gốc có nguồn gốc từ da của con người để tạo ra tế bào thần kinh trong các món ăn và loại bỏ protein TDP-43 khỏi các tế bào này bằng cách sử dụng một công nghệ mới dựa trên CRISPR-Cas9, công nghệ chỉnh sửa gen đoạt giải Nobel. Công nghệ.
Sau đó, các nhà khoa học có thể nghiên cứu xem những tế bào thần kinh không có TDP-43 này khác với những tế bào thần kinh khỏe mạnh như thế nào. Họ phát hiện ra rằng mRNA của protein UNC13A đã bị hỏng, có nghĩa là các ribosome trong các tế bào thần kinh được nuôi trong phòng thí nghiệm không thể sản xuất chính xác protein UNC13A. Hơn nữa, khi nhóm nghiên cứu xem xét các mẫu não của bệnh nhân ALS và FTD, họ lại phát hiện ra rằng mRNA cho UNC13A là không chính xác, xác nhận rằng các thí nghiệm của họ đã mô phỏng lại quá trình bệnh trong thế giới thực.
Do UNC13A đóng vai trò thiết yếu trong việc hỗ trợ giao tiếp tế bào thần kinh, do đó, sự hư hỏng của nó có khả năng làm suy giảm chức năng tế bào thần kinh và góp phần làm thoái hóa thần kinh ở những người mắc ALS và FTD.
Các biến thể di truyền làm tăng nguy cơ hỏng mRNA UNC13A
Gen UNC13A và protein tương ứng của nó đã được các nhà nghiên cứu về bệnh thần kinh vận động và FTD quan tâm từ lâu, với các nghiên cứu trước đây cho thấy các biến thể di truyền phổ biến làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng của bệnh, mặc dù lành tính ở hầu hết những người không bị ảnh hưởng bởi bệnh (một nửa dân số mang một trong những biến thể này, chỉ có hại ở những người bị ALS hoặc FTD). Tuy nhiên, bất chấp hơn một thập kỷ nghiên cứu, lý do chính xác của điều này vẫn còn là bí ẩn, vì những biến thể này không trực tiếp làm thay đổi trình tự mã hóa protein UNC13A mà thay vào đó nằm trong vùng 'DNA rác'.
Các nhà nghiên cứu tin rằng họ đã khám phá ra câu trả lời cho câu hỏi quan trọng này: họ phát hiện ra rằng các biến thể liên quan đến rủi ro làm tăng đáng kể khả năng mRNA UNC13A bị hỏng một khi diễn biến bệnh ALS và FTD, và sự mất mát liên quan của protein TDP-43, đã đã bắt đầu. Do đó, những bệnh nhân có các biến thể di truyền này có khả năng bị mất UNC13A nhiều hơn, dẫn đến bệnh nặng hơn.
Đồng tác giả chính, nghiên cứu sinh Oscar Wilkins (Viện Thần kinh học UCL Queen Square và Viện Francis Crick) cho biết: "Những kết quả này thể hiện một bước đột phá đáng kể vì một số lý do đầu tiên, chúng giải thích tại sao các biến thể di truyền UNC13A lại làm tăng nguy cơ mắc bệnh thần kinh vận động và chứng sa sút trí tuệ, một câu hỏi đã khiến các nhà nghiên cứu bối rối trong hơn một thập kỷ. Họ cũng là những người đầu tiên chứng minh mối liên hệ di truyền cụ thể giữa việc mất chức năng TDP-43 hạt nhân và ALS, nâng cao hiểu biết khoa học về cơ chế bệnh trung tâm này. "
Giáo sư Fratta cho biết: "Chúng tôi đã xây dựng dựa trên nhiều năm nghiên cứu di truyền xác định rằng UNC13A có liên quan đến bệnh thần kinh vận động và FTD, đồng thời hỗ trợ nó bằng một phát hiện sinh học phân tử mới xác nhận rằng gen này hoàn toàn cơ bản đối với quá trình bệnh.
"Chúng tôi hy vọng sẽ thực hiện các thử nghiệm trong những năm tới để phát triển một phương pháp điều trị có khả năng cải thiện đáng kể cuộc sống của những người sống chung với ALS."
Các nhà nghiên cứu tin tưởng rằng với thông tin mới này, các liệu pháp mới cho bệnh thần kinh vận động có thể được tạo ra để ngăn chặn mRNA UNC13A bị hỏng ở bệnh nhân.
Theo Science daily
