Theo một nghiên cứu mới, hàng chục đột biến trong protein đột biến của biến thể Omicron giúp nó né tránh tất cả bốn loại kháng thể có thể nhắm mục tiêu SARS-CoV-2.Điều này bao gồm các kháng thể được tạo ra bởi hệ thống miễn dịch của những người đã được tiêm phòng hoặc bị nhiễm bệnh trước đó, cũng như hầu hết các phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng đã được phát triển.
Ram Sasisekharan, Giáo sư Alfred H. Caspary về Kỹ thuật Sinh học và Khoa học Y tế và Công nghệ (HST) tại MIT, cho biết điều này bao gồm các kháng thể được tạo ra bởi những người đã được tiêm phòng hoặc đã nhiễm bệnh trước đó, cũng như hầu hết các phương pháp điều trị kháng thể đơn dòng đã được phát triển.
Bằng cách sử dụng phương pháp tính toán cho phép họ xác định cách các axit amin đột biến của protein đột biến ảnh hưởng đến các axit amin lân cận, các nhà nghiên cứu có thể có được cái nhìn đa chiều về cách vi rút né tránh kháng thể. Theo Sasisekharan, cách tiếp cận truyền thống chỉ kiểm tra những thay đổi trong trình tự di truyền của virus làm giảm độ phức tạp của bề mặt ba chiều của protein đột biến và không mô tả sự phức tạp đa chiều của bề mặt protein mà các kháng thể đang cố gắng liên kết.
"Điều quan trọng là phải có một bức tranh toàn cảnh hơn về nhiều đột biến được thấy ở Omicron, đặc biệt là trong bối cảnh của protein đột biến, vì protein đột biến rất quan trọng đối với chức năng của vi rút và tất cả các loại vắc xin chính đều dựa trên protein đó, " anh ta nói. "Cần có các công cụ hoặc phương pháp tiếp cận có thể nhanh chóng xác định tác động của các đột biến trong các biến thể virus mới đang được quan tâm, đặc biệt là đối với SARS-CoV-2."
Sasisekharan là tác giả chính của nghiên cứu, xuất hiện tuần này trên Tạp chí Cell Reports Medicine . Tác giả chính của bài báo là sinh viên tốt nghiệp MIT HST Nathaniel Miller. Cộng sự kỹ thuật Thomas Clark và nhà khoa học nghiên cứu Rahul Raman cũng là tác giả của bài báo.
Sasisekharan cho biết, mặc dù Omicron có thể tránh hầu hết các kháng thể ở một mức độ nào đó, vắc xin vẫn cung cấp khả năng bảo vệ.
Ông nói: “Điều tốt về vắc-xin là chúng không chỉ tạo ra các tế bào B, tạo ra phản ứng `kháng thể` đơn dòng, mà còn cả các tế bào T, cung cấp các hình thức bảo vệ bổ sung.
Chốn thoát khỏi kháng thể
Sau khi biến thể Omicron xuất hiện vào tháng 11 năm ngoái, Sasisekharan và các đồng nghiệp của ông bắt đầu phân tích protein đột biến trimeric của nó bằng cách sử dụng phương pháp mô hình tính toán dựa trên mạng mà họ đã phát triển vài năm trước để nghiên cứu protein đột biến hemagglutinin trên vi rút cúm. Kỹ thuật của họ cho phép họ xác định các đột biến trong trình tự di truyền có liên quan như thế nào trong không gian ba chiều thông qua mạng lưới tương tác giữa các axit amin tác động nghiêm trọng đến cấu trúc và chức năng của protein virus.
Phương pháp tiếp cận của các nhà nghiên cứu, được gọi là phân tích mạng lưới tương tác axit amin, đánh giá cách một axit amin đột biến có thể ảnh hưởng đến các axit amin lân cận tùy thuộc vào cách chúng được "kết nối" - thước đo mức độ tương tác của một axit amin nhất định với các axit amin lân cận. Điều này mang lại nhiều thông tin hơn là chỉ kiểm tra những thay đổi riêng lẻ trong không gian trình tự axit amin một chiều, Sasisekharan nói.
Ông nói: “Với cách tiếp cận mạng lưới, bạn đang xem xét dư lượng axit amin đó trong bối cảnh vùng lân cận và môi trường của nó. "Khi chúng tôi bắt đầu chuyển từ không gian trình tự một chiều sang không gian mạng đa chiều, rõ ràng là thông tin quan trọng về sự tương tác của một axit amin trong môi trường ba chiều của nó trong cấu trúc protein bị mất khi bạn chỉ nhìn vào không gian trình tự một chiều. "
(adv)
Phòng thí nghiệm của Sasisekharan trước đây đã sử dụng kỹ thuật này để xác định cách thức đột biến trong protein hemagglutinin của vi rút cúm gia cầm có thể giúp nó lây nhiễm sang người. Trong nghiên cứu đó, ông và phòng thí nghiệm của mình đã xác định được những đột biến có thể thay đổi cấu trúc của hemagglutinin để nó có thể liên kết với các thụ thể trong đường hô hấp của con người.
Khi Omicron xuất hiện, với khoảng ba chục đột biến trên protein đột biến, các nhà nghiên cứu đã quyết định nhanh chóng sử dụng phương pháp của họ để nghiên cứu khả năng né tránh kháng thể của người của biến thể. Họ tập trung phân tích vào vùng liên kết thụ thể (RBD), là một phần của protein đột biến được nhắm mục tiêu bởi các kháng thể. RBD cũng là một phần của protein virus gắn vào các thụ thể ACE2 của người và cho phép virus xâm nhập vào tế bào.
Sử dụng phương pháp tiếp cận mô hình mạng của họ, các nhà nghiên cứu đã nghiên cứu cách mỗi đột biến trên RBD thay đổi hình dạng của protein và ảnh hưởng đến sự tương tác của nó với bốn lớp kháng thể của người nhắm mục tiêu SARS-CoV-2. Các kháng thể loại 1 và 2 nhắm vào vị trí RBD liên kết với thụ thể ACE2, trong khi các kháng thể loại 3 và 4 liên kết với các phần khác của RBD.
Các nhà nghiên cứu đã so sánh biến thể Omicron với virus SARS-CoV-2 ban đầu, cũng như các biến thể Beta và Delta. Các biến thể Beta và Delta có các đột biến giúp chúng trốn tránh các kháng thể lớp 1 và 2, nhưng không phải lớp 3 và 4. Mặt khác, Omicron có các đột biến ảnh hưởng đến sự liên kết của cả 4 lớp kháng thể.
“Với Omicron, bạn có thể thấy một số lượng đáng kể các trang web bị xáo trộn so với Beta và Delta,” Sasisekharan nói. "Từ chủng ban đầu đến chủng Beta, và sau đó là chủng Delta, có xu hướng chung hướng tới khả năng thoát ra ngoài lớn hơn." Những xáo trộn đó cho phép vi-rút không chỉ né tránh các kháng thể được tạo ra do tiêm chủng hoặc nhiễm trùng SARS-CoV-2 trước đó, mà còn cả nhiều phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng mà các công ty dược phẩm đã phát triển.
Khi bệnh nhân bắt đầu xuất hiện nhiễm trùng Omicron, các nhà nghiên cứu và các công ty dược phẩm đã tìm cách hướng dẫn điều trị bằng cách dự đoán kháng thể nào có nhiều khả năng duy trì hiệu quả chống lại biến thể mới.
Dựa trên các phân tích trình tự một chiều và đột biến điểm đơn của họ, các công ty dược phẩm tin rằng các kháng thể đơn dòng của họ có khả năng liên kết Omicron và không mất bất kỳ hiệu lực nào. Tuy nhiên, khi có dữ liệu thử nghiệm, biến thể Omicron về cơ bản đã thoát khỏi các kháng thể đơn dòng được gọi là ADG20, AZD8895 và AZD1061, như dự đoán của mạng lưới phân tích trong nghiên cứu này, trong khi hoạt tính của kháng thể đơn dòng S309 cũng giảm đi ba lần .
Ngoài ra, nghiên cứu tiết lộ rằng một số đột biến trong biến thể Omicron khiến nhiều khả năng RBD sẽ tồn tại trong một cấu hình giúp dễ dàng bám vào thụ thể ACE2 hơn, điều này có thể góp phần tăng cường khả năng truyền qua của nó.
Các nhà nghiên cứu dự định sử dụng các công cụ được mô tả trong bài báo này để phân tích các biến thể đáng quan tâm trong tương lai có thể xuất hiện.
Mục tiêu vắc xin
Những phát hiện từ nghiên cứu mới có thể giúp xác định các vùng RBD có thể được nhắm mục tiêu bằng vắc-xin và kháng thể điều trị trong tương lai. Phòng thí nghiệm Sasisekharan trước đây đã thiết kế một loại kháng thể trị liệu có thể vô hiệu hóa mạnh mẽ và đặc hiệu vi rút Zika bằng cách nhắm mục tiêu vào một protein bề mặt bao có mạng lưới cao của vi rút Zika. Sasisekharan hy vọng sẽ xác định được các vị trí RBD nơi các đột biến có thể gây hại cho vi rút SARS-CoV-2, khiến vi rút khó thoát khỏi các kháng thể nhắm vào các vùng đó hơn.
"Hy vọng của chúng tôi là khi chúng tôi hiểu được sự tiến hóa của vi rút, chúng tôi có thể tập trung vào các khu vực mà chúng tôi nghĩ rằng bất kỳ sự nhiễu loạn nào sẽ gây ra sự bất ổn cho vi rút, để chúng sẽ là gót chân Achilles và các trang web hiệu quả hơn để nhắm mục tiêu, " anh ta nói.
Để tạo ra các phương pháp điều trị bằng kháng thể hiệu quả hơn, Sasisekharan tin rằng có thể cần phải phát triển các loại hỗn hợp chứa kháng thể nhắm vào các phần khác nhau của protein đột biến. Những sự kết hợp đó có thể sẽ cần bao gồm các kháng thể lớp 3 và 4, những kháng thể này dường như cung cấp ít đường thoát hơn để vi rút có thể trốn tránh chúng, ông nói.
Nguồn Viện Công nghệ Massachusetts
