Các nhà khoa học đã phát triển một phương pháp thiết kế protein tính toán và sử dụng nó để có được cấu trúc độ phân giải cao đầu tiên của thụ thể dopamine được kích hoạt trong môi trường màng tế bào tự nhiên của nó. Bước đột phá này sẽ mở ra một chiều hướng mới trong khám phá thuốc đối với bệnh Parkinson và có lẽ các rối loạn khác.
Dopamine là một chất dẫn truyền thần kinh liên quan đến tất cả mọi thứ, từ chức năng nhận thức cao hơn đến kiểm soát vận động, động lực, kích thích, tăng cường và thỏa mãn tình dục, các thụ thể mà nó hoạt động đã trở thành mục tiêu lâu dài để điều trị các rối loạn như bệnh Parkinson, gây ra bởi sự thoái hóa của dopamine tế bào thần kinh sử dụng điều khiển chuyển động.
Vấn đề là trong ít nhất hai thập kỷ, không ai có thể "nhìn thấy" một thụ thể dopamine trông như thế nào khi được kích hoạt bởi dopamine - ít nhất là không có độ phân giải đủ cao để cung cấp các con đường để thiết kế thuốc có thể nhắm mục tiêu Các thụ thể có hiệu quả.
Trong một nghiên cứu hợp tác lớn được công bố trên tạp chí Nature , các nhà khoa học từ phòng thí nghiệm của Patrick Barth tại EPFL, với các đồng nghiệp tại UTSW và UCSD hiện đã tìm ra cấu trúc độ phân giải cao của một dạng thụ thể dopamine trong môi trường màng lipid tự nhiên. Barth nói: "Các thụ thể bản địa rất sai lầm và hình thức hoạt động của nó thoáng qua đến nỗi những nỗ lực quan sát cấu trúc thụ thể" trong hành động "đã thất bại cho đến nay," Barth nói.
Cách các nhà khoa học giải quyết vấn đề là bằng cách kết hợp các phương pháp thiết kế protein allosteric và de novo tính toán tiên tiến do nhóm Barth phát triển cho phép các nhà nghiên cứu chế tạo một thụ thể dopamine có tính ổn định cao nhưng được kích hoạt mà họ có thể nghiên cứu và giải quyết.
(adv)
Nhóm EPFL đã tạo ra một thụ thể với các khối xây dựng nhân tạo như kích hoạt các công tắc và các vị trí gắn kết de novo, thay thế các vùng không ổn định, rối loạn về cấu trúc và bất hoạt của thụ thể bản địa.
Barth nói: "Cách tiếp cận thiết kế protein tính toán / de novo lai này rất mạnh mẽ, vì nó cho phép chúng tôi tạo ra một thụ thể với hoạt động được tăng cường đáng kể và ổn định trong khi tái cấu trúc các chức năng tự nhiên chính như tín hiệu và liên kết nội bào qua dopamine", Barth nói.
Thành công cũng có được nhờ sử dụng các kỹ thuật phục hồi lipid cao cấp và kính hiển vi điện tử cryo, vượt qua các trở ngại trong các nghiên cứu trước đó để cố gắng xác định cấu trúc của thụ thể bằng phương pháp tinh thể tia X và bằng cách giữ thụ thể bên trong chất tẩy rửa.
Vấn đề là chất tẩy rửa rất kém bắt chước màng lipid của tế bào nơi các thụ thể như dopamine được đặt tự nhiên. Ngoài ra, chất tẩy rửa có tiếng là làm biến dạng và thậm chí làm bất hoạt thụ thể, điều này không giúp ích gì khi cố gắng xem chúng trông như thế nào trong hành động. "Điều này đại diện cho cấu trúc thụ thể màng cấp nguyên tử đầu tiên được xác định trong một lớp kép lipid tự nhiên," Barth nói.
"Sự đột phá sẽ cho phép cải thiện các nỗ lực khám phá thuốc, ví dụ, bệnh Parkinson," ông nói thêm. "Nhưng nó cũng tạo tiền đề cho việc áp dụng rộng rãi các phương pháp thiết kế protein chức năng và de novo để tăng tốc độ xác định cấu trúc của các mục tiêu protein đầy thách thức và tạo ra các protein có chức năng mới cho một loạt các ứng dụng công nghệ và công nghệ sinh học."
Theo : sciencedaily
Nguồn : Tài liệu được cung cấp bởi Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne
