Thuốc Givlaari (givosiran);trị bệnh rối loạn chuyển hóa gan cấp tính được FDA chấp thuận

Givlaari là một liệu pháp RNAi nhắm mục tiêu aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1) để điều trị cho người lớn bị rối loạn chuyển hóa gan cấp tính (AHP). Trong nghiên cứu quan trọng, Givlaari đã được chứng minh là làm giảm đáng kể tỷ lệ các cuộc tấn công por porria cần nhập viện, thăm khám khẩn cấp hoặc quản lý hemin IV tại nhà so với giả dược. Givlaari là liệu pháp thương mại đầu tiên của Alnylam dựa trên công nghệ liên hợp hóa học ổn định tăng cường ESC-GalNAc của nó để tăng hiệu lực và độ bền. 

Givlaari được quản lý thông qua tiêm dưới da mỗi tháng một lần với liều dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế và nên được quản lý bởi một chuyên gia chăm sóc sức khỏe. Givlaari hoạt động bằng cách đặc biệt làm giảm nồng độ RNA của aminolevulinic acid synthase 1 (ALAS1) (mRNA), dẫn đến giảm độc tố liên quan đến các cuộc tấn công và các biểu hiện bệnh khác của AHP.

Givlaari chống chỉ định ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với givosiran. Các phản ứng đã bao gồm sốc phản vệ.

Sốc phản vệ đã xảy ra khi điều trị bằng Givlaari (<1% bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng). Đảm bảo rằng hỗ trợ y tế có sẵn để quản lý thích hợp các phản ứng phản vệ khi quản lý Givlaari. Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của sốc phản vệ. Nếu sốc phản vệ xảy ra, ngay lập tức ngừng sử dụng Givlaari và điều trị y tế thích hợp.

Transaminase (ALT) ít nhất gấp 3 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN) đã được quan sát thấy ở 15% bệnh nhân dùng Givlaari trong thử nghiệm kiểm soát giả dược. Tăng transaminase chủ yếu xảy ra trong khoảng từ 3 đến 5 tháng sau khi bắt đầu điều trị.

Đo các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị bằng Givlaari, lặp lại mỗi tháng trong 6 tháng đầu điều trị và được chỉ định lâm sàng sau đó. Ngừng hoặc ngừng điều trị với Givlaari khi tăng transaminase nặng hoặc có ý nghĩa lâm sàng. Ở những bệnh nhân bị gián đoạn liều và cải thiện sau đó, giảm liều xuống còn 1,25 mg / kg mỗi tháng. Có thể tăng liều tới liều khuyến cáo 2,5 mg / kg mỗi tháng nếu không có sự tái phát của tăng transaminase nghiêm trọng hoặc có ý nghĩa lâm sàng ở liều 1,25 mg / kg.

Tăng nồng độ creatinine trong huyết thanh và giảm mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã được báo cáo trong quá trình điều trị với Givlaari. Trong nghiên cứu kiểm soát giả dược, 15% bệnh nhân dùng Givlaari đã trải qua phản ứng bất lợi liên quan đến thận. Mức tăng trung bình của creatinine vào tháng thứ 3 là 0,07 mg / dL. Theo dõi chức năng thận trong khi điều trị bằng Givlaari theo chỉ định lâm sàng.

Phản ứng tại chỗ tiêm đã được báo cáo ở 25% bệnh nhân dùng Givlaari trong thử nghiệm kiểm soát giả dược. Các triệu chứng bao gồm ban đỏ, đau, ngứa, phát ban, đổi màu hoặc sưng xung quanh vị trí tiêm. Một (2%) bệnh nhân đã trải qua một phản ứng hồi phục duy nhất, thoáng qua của ban đỏ tại một địa điểm tiêm trước đó với một liều dùng tiếp theo.

Sử dụng đồng thời Givlaari làm tăng nồng độ chất nền CYP1A2 hoặc CYP2D6, có thể làm tăng phản ứng bất lợi của các chất nền này. Tránh sử dụng đồng thời Givlaari với chất nền CYP1A2 hoặc CYP2D6 mà thay đổi nồng độ tối thiểu có thể dẫn đến độc tính nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng. Nếu việc sử dụng đồng thời là không thể tránh khỏi, hãy giảm liều lượng chất nền CYP1A2 hoặc CYP2D6 theo cách ghi nhãn sản phẩm được phê duyệt.

phổ biến nhất xảy ra ở bệnh nhân dùng Givlaari là buồn nôn (27%) và phản ứng tại chỗ tiêm (25%).

Để biết thêm thông tin về Givlaari, vui lòng xem Thông tin kê đơn đầy đủ.

Viêm gan cấp tính (AHP) đề cập đến một gia đình mắc các bệnh di truyền cực kỳ hiếm gặp, đặc trưng bởi các cuộc tấn công đe dọa tính mạng và, đối với một số bệnh nhân, các biểu hiện mãn tính ảnh hưởng tiêu cực đến hoạt động hàng ngày và chất lượng cuộc sống. 

AHP bao gồm bốn loại: porphyria gián đoạn cấp tính (AIP), coproporphyria di truyền (HCP), porphyria variegate (VP), và porphyria thiếu ALA dehydratase (ADP). 

Mỗi loại AHP là kết quả của một khiếm khuyết di truyền dẫn đến thiếu hụt một trong các enzyme của con đường sinh tổng hợp heme trong gan. AHP tác động không tương xứng đến phụ nữ trong độ tuổi lao động và sinh nở, và các triệu chứng của bệnh rất khác nhau. Đau bụng dữ dội, không rõ nguyên nhân là triệu chứng phổ biến nhất, có thể đi kèm với chân tay, lưng hoặc đau ngực, buồn nôn, nôn, nhầm lẫn, lo lắng, co giật, chân tay yếu, táo bón, tiêu chảy, hoặc nước tiểu sẫm màu hoặc đỏ. 

Bản chất không đặc hiệu của các dấu hiệu và triệu chứng AHP thường có thể dẫn đến chẩn đoán sai các tình trạng phổ biến khác như viêm dạ dày ruột do virus, hội chứng ruột kích thích (IBS) và viêm ruột thừa. Do đó, bệnh nhân mắc AHP có thể đợi tới 15 năm để được chẩn đoán xác nhận. Ngoài ra, các biến chứng lâu dài và bệnh đi kèm của AHP có thể bao gồm tăng huyết áp, bệnh thận mãn tính hoặc bệnh gan bao gồm ung thư biểu mô tế bào gan.

RNAi (can thiệp RNA) là một quá trình tế bào tự nhiên làm im lặng gen đại diện cho một trong những biên giới hứa hẹn nhất và nhanh chóng tiến bộ trong sinh học và phát triển thuốc hiện nay. Phát hiện của nó đã được báo trước là một bước đột phá khoa học lớn xảy ra cứ sau một thập kỷ, hay và được công nhận với giải thưởng Nobel năm 2006 về sinh lý học hoặc y học. Bằng cách khai thác quá trình sinh học tự nhiên của RNAi xảy ra trong các tế bào của chúng tôi, một nhóm thuốc mới, được gọi là liệu pháp RNAi, giờ đây đã trở thành hiện thực. RNA can thiệp nhỏ (siRNA), các phân tử trung gian RNAi và bao gồm nền tảng trị liệu RNAi của Alnylam, hoạt động ngược dòng các loại thuốc ngày nay bằng cách làm im lặng RNA thông tin (mRNA) - tiền chất di truyền - mã hóa cho protein gây bệnh, do đó ngăn chặn chúng thực hiện.