Larotrectinib

Larotrectinib là thuốc điều trị đích, có tác dụng ức chế chọn lọc các thụ thể Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) gồm TRKA, TRKB và TRKC, tương ứng được mã hóa bởi các gen NTRK1, NTRK2 và NTRK3. Ở những khối u có đột biến hợp nhất gen NTRK (NTRK gene fusion), các protein TRK dung hợp được hoạt hóa liên tục, kích thích các đường truyền tín hiệu nội bào như MAPK/ERK, PI3K/AKT và PLCγ, từ đó thúc đẩy tăng sinh tế bào, ức chế quá trình chết theo chương trình và hình thành khối u. Larotrectinib gắn chọn lọc vào vị trí ATP của kinase TRK, ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa và làm bất hoạt các tín hiệu tăng trưởng này, giúp ức chế sự phát triển hoặc gây thoái triển khối u mang đột biến NTRK. Thuốc có hiệu quả trên nhiều loại ung thư khác nhau ở cả người lớn và trẻ em khi khối u có hợp nhất gen NTRK, bất kể nguồn gốc mô học. Một số đột biến mắc phải trên miền kinase của TRK (như solvent-front hoặc gatekeeper mutations) có thể làm giảm độ nhạy với Larotrectinib và gây kháng thuốc trong quá trình điều trị.

• Hấp thu: Larotrectinib được hấp thu tốt qua đường uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) khoảng 1 giờ sau khi dùng. Sinh khả dụng tuyệt đối của dạng viên nang khoảng 34%. Thức ăn giàu chất béo không ảnh hưởng đáng kể đến diện tích dưới đường cong (AUC) nhưng có thể làm giảm Cmax khoảng 35%. Trạng thái ổn định trong huyết tương đạt sau khoảng 3 ngày dùng thuốc hai lần mỗi ngày.
• Phân bố: Thể tích phân bố trung bình khoảng 48 L, cho thấy thuốc phân bố tương đối rộng vào các mô. Larotrectinib gắn với protein huyết tương khoảng 70%, mức gắn kết này ít thay đổi theo nồng độ thuốc.
• Chuyển hóa: Thuốc được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua enzym CYP3A4. Do đó, các thuốc ức chế mạnh hoặc cảm ứng mạnh CYP3A4 có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ Larotrectinib trong máu và cần điều chỉnh liều hoặc tránh phối hợp khi cần thiết.
• Thải trừ: Độ thanh thải biểu kiến trung bình khoảng 98 L/giờ, với thời gian bán thải khoảng 2,9 giờ. Sau khi dùng liều có đánh dấu phóng xạ, khoảng 58% liều được thải qua phân (khoảng 5% dưới dạng không đổi) và 39% qua nước tiểu (khoảng 20% dưới dạng không đổi).
• Đối tượng đặc biệt: Tuổi, giới tính và cân nặng không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của thuốc. Ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng, nồng độ Larotrectinib tăng đáng kể nên cần giảm liều khởi đầu. Bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có mức phơi nhiễm thuốc tăng khoảng 1,5 lần, tuy nhiên dữ liệu ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình và nặng vẫn còn hạn chế.