Melphalan

Cơ chế tác dụng:

Melphalan hoạt động bằng cách hình thành các liên kết cộng hóa trị với DNA thông qua quá trình alkyl hóa.

• Vị trí tác động: Thuốc gắn các nhóm alkyl vào vị trí $N^7$ của guanin trên DNA.

• Hệ quả: Quá trình này tạo ra các liên kết chéo giữa hai sợi DNA (interstrand cross-links) hoặc trong cùng một sợi DNA. Điều này ngăn cản quá trình sao chép DNA và phiên mã RNA của tế bào.

• Tính đặc hiệu chu kỳ: Melphalan tác động lên cả tế bào đang nghỉ ngơi và tế bào đang phân chia, nhưng nó có hiệu quả mạnh nhất trong giai đoạn $S$ và $G_1$ của chu kỳ tế bào.

Tác dụng sinh học:

Sự hư hỏng DNA không thể phục hồi dẫn đến việc kích hoạt các cơ chế kiểm soát lỗi và cuối cùng gây ra cái chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

Hấp thu

• Đường uống: Sự hấp thu qua đường tiêu hóa không ổn định. Sinh khả dụng dao động từ 25% đến 90%.

• Ảnh hưởng của thức ăn: Thức ăn làm giảm đáng kể nồng độ đỉnh trong huyết tương ($C_{max}$) và diện tích dưới đường cong (AUC). Do đó, thuốc thường được khuyên uống lúc đói.

Phân bố

• Liên kết protein: Khoảng 60% đến 90% thuốc liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là albumin).

• Thâm nhập: Thuốc ít thâm nhập vào dịch não tủy. Thể tích phân bố ($V_d$) ở trạng thái ổn định khoảng 0.5 L/kg.

Chuyển hóa

• Melphalan không phụ thuộc nhiều vào enzym gan. Thay vào đó, nó bị phân hủy hóa học tự phát (thủy phân) trong huyết tương và các mô thành các chất chuyển hóa không hoạt tính là:

  • Monohydroxymelphalan

  • Dihydroxymelphalan

Thải trừ

• Thời gian bán thải ($t_{1/2}$): Khoảng 1.5 giờ (dao động từ 1 đến 2 giờ).

• Đường thải trừ: * Khoảng 10% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ.

  • Phần còn lại được đào thải qua phân và nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa.