Midostaurin

Đa nhắm trúng đích (Multi-targeted): Midostaurin ức chế nhiều thụ thể tyrosine kinase (RTK), bao gồm FLT3 (FMS-like tyrosine kinase 3), KIT, PDGFRA/B (Platelet-derived growth factor receptor), VEGFR2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2), và họ protein kinase C (PKC).

Tác động trên đột biến FLT3 (trong AML): Ở những bệnh nhân mắc AML, đột biến gen FLT3 (như ITD hoặc TKD) khiến thụ thể này hoạt động liên tục, thúc đẩy sự tăng sinh mất kiểm soát của tế bào bạch cầu. Midostaurin gắn vào thụ thể FLT3 và ức chế tín hiệu của nó, dẫn đến việc ngừng chu kỳ tế bào và gây ra hiện tượng tự chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào ung thư mang đột biến này.

Tác động trên đột biến KIT (trong Bệnh tế bào mast): Ở bệnh nhân mắc bệnh tế bào mast hệ thống, đột biến KIT D816V rất phổ biến. Midostaurin ức chế con đường tín hiệu của KIT, giúp giảm sự tăng sinh và giải phóng hạt của các tế bào mast bất thường.

• Hấp thu (Absorption):

  • Midostaurin được hấp thu tốt sau khi uống.

  • Lưu ý quan trọng về thức ăn: Việc dùng thuốc cùng với bữa ăn (đặc biệt là bữa ăn nhiều chất béo) làm tăng đáng kể mức độ hấp thu (AUC tăng) và nồng độ đỉnh trong máu ($C_{max}$). Do đó, Midostaurin luôn được khuyến cáo uống cùng với thức ăn để tối ưu hóa hiệu quả và giảm buồn nôn.

  • Thời gian đạt nồng độ đỉnh ($T_{max}$) là khoảng 1 đến 3 giờ sau khi uống.

• Phân bố (Distribution):

  • Thuốc có thể tích phân bố lớn, cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể.

  • Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương rất cao (hơn 99%), chủ yếu gắn vào alpha-1-acid glycoprotein (AAG).

• Chuyển hóa (Metabolism):

  • Midostaurin được chuyển hóa mạnh tại gan, chủ yếu thông qua enzyme CYP3A4.

  • Thuốc tạo ra hai chất chuyển hóa có hoạt tính chính trong máu là CGP62221 và CGP52421. Đáng chú ý, cả hai chất chuyển hóa này đều có khả năng ức chế FLT3 và KIT tương tự như thuốc mẹ (Midostaurin) và đóng góp một phần rất lớn vào hiệu quả điều trị tổng thể.

• Thải trừ (Elimination):

  • Thời gian bán thải ($t_{1/2}$) của Midostaurin là khoảng 21 giờ. Tuy nhiên, chất chuyển hóa CGP52421 có thời gian bán thải kéo dài rất lâu, lên tới khoảng 32 ngày.

  • Thuốc được đào thải chủ yếu qua phân (hơn 95%, dưới dạng chất chuyển hóa), và chỉ một lượng rất nhỏ (khoảng 4%) được bài tiết qua nước tiểu.