Sotorasib

Sotorasib là một chất ức chế chọn lọc, nhắm mục tiêu trực tiếp vào đột biến KRAS G12C, vốn là một protein gây ung thư phổ biến.

• Cơ chế tác dụng: Sotorasib tạo ra một liên kết cộng hóa trị và không thể đảo ngược (không hồi phục) với gốc acid amin cysteine đặc trưng trên protein KRAS bị đột biến G12C.

• Khóa tín hiệu: Sự liên kết này "khóa" protein KRAS G12C ở trạng thái bất hoạt (trạng thái tắt), ngăn chặn nó tương tác với các phân tử truyền tín hiệu khác ở hạ lưu.

• Hiệu ứng trên tế bào ung thư: Bằng cách bất hoạt KRAS G12C, thuốc cắt đứt các con đường truyền tín hiệu quan trọng giúp tế bào ung thư sinh tồn và nhân lên (như con đường MAPK và PI3K/AKT/mTOR). Điều này dẫn đến việc ức chế sự phát triển của khối u, ngăn cản tế bào ung thư di căn và thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

• Tính chọn lọc cao: Do gốc cysteine mà thuốc nhắm tới chỉ xuất hiện trên protein KRAS đột biến G12C nên Sotorasib không tác động đến các protein KRAS loại tự nhiên (wild-type) trong các tế bào khỏe mạnh. Điều này giúp giảm thiểu độc tính toàn thân.

• Hấp thu (Absorption):

  • Thuốc được hấp thu qua đường tiêu hóa. Thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương (Tmax) là khoảng 1 giờ sau khi uống.

  • Ảnh hưởng của thức ăn: Khi dùng Sotorasib cùng với một bữa ăn giàu chất béo và calo, mức độ phơi nhiễm toàn thân (AUC) và nồng độ thuốc trong huyết tương tăng lên khoảng 25% so với khi bụng đói. Tuy nhiên, thuốc thường được chỉ định uống mỗi ngày một lần cùng thời điểm, có thể kèm hoặc không kèm thức ăn.

• Phân bố (Distribution):

  • Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô trong cơ thể với thể tích phân bố trung bình ở trạng thái ổn định khoảng 211 Lít.

  • Tỷ lệ liên kết của Sotorasib với protein huyết tương rất cao, đạt khoảng 89% (chủ yếu liên kết với in vitro).

• Chuyển hóa (Metabolism):

  • Sotorasib được chuyển hóa chủ yếu tại gan.

  • Con đường chuyển hóa chính là quá trình liên hợp không qua enzym. Ngoài ra, thuốc cũng trải qua quá trình oxy hóa được xúc tác một phần bởi hệ thống enzym Cytochrome P450, đặc biệt là CYP3A.

• Thải trừ (Excretion):

  • Thời gian bán thải trung bình (t1/2) của Sotorasib là khoảng 5 giờ.

  • Thuốc được đào thải chủ yếu qua phân. Khoảng 74% liều dùng được tìm thấy trong phân (trong đó 53% ở dạng không đổi nguyên vẹn).

  • Một phần nhỏ của thuốc được bài tiết qua nước tiểu, chiếm khoảng 6% liều dùng (với khoảng 1% ở dạng không đổi).