Crizotinib

Cơ chế tác dụng: Crizotinib hoạt động bằng cách ức chế cạnh tranh tại vị trí gắn ATP của các thụ thể tyrosine kinase. Cụ thể, thuốc tác động lên ba mục tiêu chính:

• ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase): Ngăn chặn sự dẫn truyền tín hiệu trong các tế bào có sự tái sắp xếp gene ALK (thường là gene hợp nhất EML4-ALK). Tín hiệu này vốn là "động cơ" thúc đẩy tế bào ung thư tăng sinh và sống sót.

• ROS1: ức chế các biến thể của thụ thể ROS1, một protein khác thường bị đột biến trong ung thư phổi.

• c-MET (HGFR): ức chế thụ thể của yếu tố tăng trưởng tế bào gan, liên quan đến sự xâm lấn và di căn của khối u.

Hệ quả: Khi các con đường tín hiệu này bị chặn đứng, tế bào ung thư sẽ bị đình chỉ chu kỳ phát triển, giảm khả năng di căn và cuối cùng rơi vào quá trình chết tế bào (apoptosis). Thuốc có tính chọn lọc cao, giúp giảm thiểu tác hại lên các tế bào khỏe mạnh so với hóa trị truyền thống.

Hấp thu (Absorption):

• Sau khi uống, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được sau khoảng 4 đến 6 giờ.

• Sinh khả dụng: Khoảng 43%. Một điểm đặc biệt là thức ăn (đặc biệt là bữa ăn nhiều chất béo) làm giảm nồng độ đỉnh Cmax và diện tích dưới đường cong (AUC) khoảng 14%. Tuy nhiên, mức giảm này không đáng kể về mặt lâm sàng nên thuốc có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Phân bố (Distribution):

• Crizotinib liên kết rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 91%), chủ yếu là albumin và alpha-1 acid glycoprotein.

• Thuốc có thể tích phân bố ($V_d$) rất lớn, cho thấy thuốc phân tán rộng rãi vào các mô cơ thể thay vì chỉ khu trú trong mạch máu.

Chuyển hóa (Metabolism):

• Thuốc được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống enzyme CYP3A4/5.

• Con đường chuyển hóa chính là oxy hóa vòng piperidine để tạo thành các chất chuyển hóa không còn hoạt tính hoặc hoạt tính yếu.

Thải trừ (Elimination):

• Thời gian bán thải ($t_{1/2}$) ở trạng thái ổn định là khoảng 42 giờ.

• Thuốc được đào thải chủ yếu qua phân (khoảng 63%) và một phần qua nước tiểu (khoảng 22%).

• Lưu ý: Crizotinib là một chất ức chế nhẹ đối với chính enzyme chuyển hóa nó (CYP3A), dẫn đến việc nồng độ thuốc trong máu sẽ tăng dần và đạt trạng thái ổn định sau khoảng 15 ngày dùng thuốc liên tục.