Mitotane

Mitotane là một chất gây độc tế bào có chọn lọc trên vỏ tuyến thượng thận. Cơ chế tác động chính bao gồm:

• Ức chế chức năng vỏ thượng thận: Mitotane làm thay đổi quá trình chuyển hóa ngoại vi của các steroid vùng vỏ. Nó ức chế trực tiếp quá trình sản xuất cortisol tại tuyến thượng thận.

• Gây hoại tử tế bào: Ở cấp độ tế bào, Mitotane gây thoái hóa và hoại tử các tế bào ở vùng bó (zona fasciculata) và vùng lưới (zona reticularis) của vỏ thượng thận, trong khi vùng cầu (zona glomerulosa) thường ít bị ảnh hưởng hơn.

• Cơ chế sinh hóa: Thuốc ức chế hoạt động của enzyme chuyển chuỗi nhánh cholesterol (cholesterol side-chain cleavage enzyme) và enzyme $11\beta$-hydroxylase, từ đó làm giảm tổng hợp các hormone steroid.

• Tác động lên ty thể: Mitotane gây tổn thương ty thể trong tế bào ung thư thượng thận, dẫn đến việc giải phóng các gốc tự do và kích hoạt quá trình chết theo chương trình (apoptosis).

Hấp thu

• Đường uống: Khoảng 35% - 40% liều uống được hấp thu qua đường tiêu hóa.

• Ảnh hưởng của thức ăn: Hấp thu tăng đáng kể khi dùng chung với thức ăn có nhiều chất béo (giúp hòa tan thuốc tốt hơn).

Phân bố

• Liên kết Protein: Mitotane liên kết rất mạnh với protein huyết tương (chủ yếu là lipoprotein).

• Tích lũy: Do đặc tính ưa mỡ (lipophilic), thuốc phân bố rộng rãi vào các mô mỡ và các cơ quan giàu lipid (như tuyến thượng thận). Nó có thể lưu trữ trong mô mỡ trong một thời gian rất dài sau khi ngừng điều trị.

Chuyển hóa

• Mitotane được chuyển hóa chủ yếu tại gan thông qua quá trình oxy hóa bởi các enzyme thuộc hệ CYP450.

• Các chất chuyển hóa chính bao gồm dẫn xuất tan trong nước (axit o,p'-dichlorophenylacetic) và các chất chuyển hóa trung gian khác.

Thải trừ

• Đường thải trừ: Khoảng 10% - 25% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa tan trong nước. Một phần nhỏ bài tiết qua mật vào phân.

• Thời gian bán thải ($t_{1/2}$): Rất dài, dao động từ 18 đến 159 ngày. Điều này có nghĩa là sau khi ngừng thuốc, nồng độ Mitotane vẫn có thể đo được trong máu sau nhiều tháng.