Alectinib
0 lượt xem
Cập nhật: 14/12/2021
Thành phần
Alectinib
Dược lực
Cơ chế tác dụng: Alectinib là một chất ức chế tyrosine kinase ALK và RET có tính chọn lọc cao. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, sự ức chế hoạt động tyrosine kinase của ALK đã dẫn đến tắc nghẽn đường dẫn tín hiệu xuôi dòng bao gồm STAT 3 và PI3K / AKT và gây ra cái chết tế bào khối u (apoptosis);.
Alectinib đã chứng minh hoạt động in vitro và in vivo chống lại các dạng đột biến của enzyme ALK, bao gồm các đột biến chịu trách nhiệm về khả năng kháng crizotinib. Chất chuyển hóa chính của alectinib (M4) đã cho thấy tương tự trong ống nghiệm hiệu lực và hoạt động.
Dựa trên dữ liệu tiền lâm sàng, alectinib không phải là chất nền của p-glycoprotein hoặc BCRP, cả hai đều là chất vận chuyển trong hàng rào máu não, và do đó có thể phân phối vào và được giữ lại trong hệ thống thần kinh trung ương.
Hiệu quả và an toàn lâm sàng: Ung thư phổi không tế bào nhỏ ALK: Tính an toàn và hiệu quả của Alecensa đã được nghiên cứu trong thử nghiệm lâm sàng nhãn mở giai đoạn III ngẫu nhiên toàn cầu ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK. Thử nghiệm trung tâm về tính tích cực biểu hiện protein ALK của các mẫu mô từ tất cả các bệnh nhân bằng phương pháp hóa mô miễn dịch chống ALK (D5F3) của Ventana (IHC) là cần thiết trước khi nghiên cứu ngẫu nhiên.
Tổng cộng có 303 bệnh nhân được đưa vào thử nghiệm pha III, 151 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh crizotinib và 152 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhánh Alecensa dùng Alecensa, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày.
ECOG PS (0/1 so với 2), chủng tộc (châu Á so với không phải châu Á) và di căn CNS ở đường cơ sở (có so với không) là các yếu tố phân tầng cho ngẫu nhiên. Điểm cuối chính của thử nghiệm là chứng minh tính ưu việt của Alecensa so với crizotinib dựa trên tỷ lệ sống còn tiến triển miễn phí (PFS) theo đánh giá của điều tra viên bằng RECIST 1.1. Đặc điểm nhân khẩu học và bệnh căn bản đối với Alecensa là ở độ tuổi trung bình 58 tuổi (54 tuổi đối với crizotinib), nữ 55% (58% đối với crizotinib), 55% không phải người châu Á (54% đối với crizotinib), 61% không có tiền sử hút thuốc lá (65% đối với crizotinib), 93% ECOG PS là 0 hoặc 1 (93% đối với crizotinib), 97% ở giai đoạn IV (96% đối với crizotinib), mô học ung thư biểu mô tuyến 90% (94% đối với crizotinib), 40% di căn % đối với crizotinib) và 17% đã nhận được bức xạ CNS trước đó (14% đối với crizotinib).
Thử nghiệm đã đáp ứng điểm cuối chính của nó tại phân tích chính, cho thấy sự cải thiện đáng kể về mặt thống kê trong PFS của điều tra viên. Dữ liệu hiệu quả được tóm tắt và đường cong Kaplan-Meier cho điều tra viên PFS được đánh giá được thể hiện. Lợi ích PFS phù hợp với bệnh nhân di căn CNS tại đường cơ sở (HR = 0,40, KTC 95%: 0,25-0,64, PFS trung vị cho Alecensa = NE, 95% CI: 9,2-NE, PFS trung vị cho crizotinib = 7,4 tháng, KTC 95%: 6,6-9,6) và không có di căn CNS tại đường cơ sở (HR = 0,51, 95% CI: 0,33-0,80, PFS trung vị cho Alecensa = NE, 95% CI: NE, NE, PFS trung vị cho crizotinib = 14,8 tháng, KTC 95%: 10,8-20,3), cho thấy lợi ích của Alecensa so với crizotinib trong cả hai nhóm.
Bệnh nhân được điều trị trước bằng Crizotinib: Tính an toàn và hiệu quả của Alecensa ở bệnh nhân NSCLC dương tính với ALK được điều trị trước bằng crizotinib đã được nghiên cứu trong hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I / II.
Nghiên cứu một nhánh đơn I / II, nghiên cứu đa trung tâm được thực hiện ở những bệnh nhân mắc NSCLC tiên tiến dương tính với ALK, người đã tiến triển điều trị bằng crizotinib trước đây. Ngoài crizotinib, bệnh nhân có thể đã được điều trị trước đó bằng hóa trị. Tổng cộng có 138 bệnh nhân được đưa vào phần II của nghiên cứu và nhận được Alecensa bằng đường uống, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày.
Mục đích chính là đánh giá hiệu quả của Alecensa theo Tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo đánh giá của Ủy ban đánh giá độc lập trung ương (IRC) bằng cách sử dụng Tiêu chí đánh giá đáp ứng trong khối u rắn (RECIST) phiên bản 1.1 trong tổng thể (có và không có phơi nhiễm trước phương pháp điều trị hóa trị độc tế bào). Điểm cuối đồng chính là đánh giá ORR theo đánh giá IRC trung tâm bằng RECIST 1.1 ở những bệnh nhân tiếp xúc với phương pháp điều trị hóa trị độc tế bào trước đó. Giới hạn tin cậy thấp hơn cho ORR ước tính trên ngưỡng 35% được chỉ định trước sẽ đạt được kết quả có ý nghĩa thống kê. Nhân khẩu học của bệnh nhân phù hợp với dân số dương tính NSCLC ALK. Các đặc điểm nhân khẩu học của dân số nghiên cứu tổng thể là 67% da trắng, 26% châu Á, 56% nữ và tuổi trung bình là 52 tuổi. Phần lớn bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc (70%). Tình trạng hiệu suất của ECOG (Nhóm hợp tác ung thư phía đông) ở mức cơ bản là 0 hoặc 1 trong 90,6% bệnh nhân và 2 trong 9,4% bệnh nhân. Tại thời điểm tham gia nghiên cứu, 99% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IV, 61% bị di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. 61% có di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. 61% có di căn não và trong 96% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu, 20% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib và 80% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị. Nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn I / II được thực hiện ở những bệnh nhân mắc NSCLC dương tính tiến triển ALK trước đây đã tiến triển điều trị bằng crizotinib. Ngoài crizotinib, bệnh nhân có thể đã được điều trị trước đó bằng hóa trị. Tổng cộng có 87 bệnh nhân được đưa vào phần II của nghiên cứu và được dùng Alecensa bằng đường uống, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày. Điểm cuối chính là đánh giá hiệu quả của Alecensa bằng ORR theo đánh giá IRC trung tâm bằng RECIST phiên bản 1.1. Giới hạn tin cậy thấp hơn cho ORR ước tính trên ngưỡng 35% được chỉ định trước sẽ đạt được kết quả có ý nghĩa thống kê.
Nhân khẩu học của bệnh nhân phù hợp với dân số dương tính NSCLC ALK. Các đặc điểm nhân khẩu học của dân số nghiên cứu tổng thể là 84% da trắng, 8% châu Á, 55% nữ. Độ tuổi trung bình là 54 tuổi. Phần lớn bệnh nhân không có tiền sử hút thuốc (62%). Tình trạng hiệu suất ECOG tại đường cơ sở là 0 hoặc 1 trên 89,7% bệnh nhân và 2 trong 10,3% bệnh nhân. Tại thời điểm tham gia nghiên cứu, 99% bệnh nhân mắc bệnh giai đoạn IV, 60% di căn não và trong 94% bệnh nhân khối u được phân loại là ung thư biểu mô tuyến. Trong số các bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, 26% bệnh nhân trước đây chỉ tiến hành điều trị bằng crizotinib, và 74% trước đó đã tiến triển trên crizotinib và ít nhất một lần điều trị bằng hóa trị.
Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng: Các nghiên cứu về khả năng gây ung thư chưa được thực hiện để xác định khả năng gây ung thư của Alecensa. Độc tính gây đột biến:Alectinib không gây đột biến in vitro trong xét nghiệm đột biến đảo ngược vi khuẩn (Ames) nhưng gây ra sự gia tăng nhẹ trong quang sai số trong xét nghiệm tế bào học in vitro sử dụng tế bào Hamster phổi (CHL) của Trung Quốc với hoạt hóa chuyển hóa và micronuclei xét nghiệm vi chất. Cơ chế của cảm ứng micronucleus là sự phân ly nhiễm sắc thể bất thường (aneugenomatic), và không phải là một tác động clastogen trên nhiễm sắc thể.
Suy giảm khả năng sinh sản:
Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của Alecensa. Không có tác dụng phụ trên cơ quan sinh sản nam và nữ đã được quan sát trong các nghiên cứu độc học nói chung. Những nghiên cứu này được thực hiện trên chuột và khỉ ở mức phơi nhiễm tương đương hoặc lớn hơn 2,6 lần và 0,5 lần so với phơi nhiễm ở người, được đo bằng AUC, với liều khuyến cáo là 600 mg hai lần mỗi ngày.
Độc tính gây quái thai: Alectinib gây độc tính cho phôi thai ở chuột mang thai và thỏ. Ở chuột mang thai, alectinib gây ra sự mất hoàn toàn phôi thai (sẩy thai) ở mức phơi nhiễm 4,5 lần phơi nhiễm AUC của con người và thai nhi nhỏ với hóa thạch chậm phát triển và các bất thường nhỏ của các cơ quan khi phơi nhiễm AUC gấp 2,7 lần. Ở thỏ mang thai, alectinib gây mất phôi thai, thai nhỏ và tăng tỷ lệ biến đổi xương khi phơi nhiễm gấp 2,9 lần phơi nhiễm AUC ở người với liều khuyến cáo.
Alectinib hấp thụ tia UV trong khoảng 200 đến 400nm và chứng minh tiềm năng quang độc trong xét nghiệm an toàn quang học trong ống nghiệm trong các nguyên bào sợi murine nuôi cấy sau khi chiếu tia UVA.
Các cơ quan đích ở cả chuột và khỉ ở các phơi nhiễm có liên quan đến lâm sàng trong các nghiên cứu độc tính liều lặp lại bao gồm, nhưng không giới hạn ở hệ thống hồng cầu, đường tiêu hóa và hệ thống gan.
Hình thái hồng cầu bất thường đã được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm bằng hoặc lớn hơn 10-60% phơi nhiễm ở người bởi AUC ở liều khuyến cáo. Sự mở rộng vùng tăng sinh ở niêm mạc GI ở cả hai loài được quan sát thấy ở mức phơi nhiễm bằng hoặc lớn hơn 20-120% phơi nhiễm AUC ở người với liều khuyến cáo. Tăng phosphatase kiềm gan (ALP) và bilirubin trực tiếp cũng như không bào / thoái hóa / hoại tử biểu mô ống mật và mở rộng / hoại tử khu trú của tế bào gan đã được quan sát thấy ở chuột và / hoặc khỉ ở mức phơi nhiễm bằng 20% tiếp xúc với con người bởi AUC ở liều khuyến cáo.
Một tác dụng hạ huyết áp nhẹ đã được quan sát thấy ở những con khỉ ở khoảng phơi nhiễm liên quan đến lâm sàng.
Dược động học
Các thông số dược động học của alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính của nó (M4) đã được đặc trưng ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK và các đối tượng khỏe mạnh. Dựa trên phân tích dược động học dân số, trung bình hình học (hệ số biến thiên%) trạng thái ổn định C max , C min và AUC 0-12hr đối với alectinib là khoảng 665 ng / mL (44,3%), 572 ng / mL (47,8%) và 7430 ng * h / mL (45,7%), tương ứng. Trạng thái ổn định trung bình hình học C max , C min và AUC 0-12hr cho M4 lần lượt là khoảng 246 ng / mL (45,4%), 222 ng / mL (46,6%) và 2810 ng * h / mL (45,9%) .
Hấp thụ: Sau khi uống 600 mg hai lần mỗi ngày trong điều kiện nuôi dưỡng ở bệnh nhân NSCLC dương tính ALK, alectinib đã được hấp thu đạt T max sau khoảng 4 đến 6 giờ.
Trạng thái ổn định Alectinib đạt được trong vòng 7 ngày với liều liên tục 600 mg hai lần mỗi ngày. Tỷ lệ tích lũy cho chế độ 600 mg hai lần mỗi ngày xấp xỉ 6 lần. Phân tích PK dân số hỗ trợ tỷ lệ liều cho alectinib trong phạm vi liều từ 300 đến 900 mg trong điều kiện nuôi dưỡng.
Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nang alectinib là 36,9% (90% CI: 33,9%, 40,3%) trong điều kiện nuôi dưỡng ở những người khỏe mạnh.
Sau khi uống 600 mg với một bữa ăn nhiều chất béo, nhiều calo, phơi nhiễm alectinib và M4 đã tăng khoảng 3 lần so với điều kiện nhịn ăn.
Phân phối: Alectinib và chất chuyển hóa chính M4 của nó liên kết cao với protein huyết tương của con người (> 99%), không phụ thuộc vào nồng độ hoạt chất. Giá trị trung bình trong ống nghiệm tỷ lệ con người máu-to-plasma nồng độ alectinib và M4 là 2,64 và 2,50, tương ứng, ở nồng độ có liên quan về mặt lâm sàng.
Thể tích trung bình hình học của phân phối ở trạng thái ổn định (V ss ) của alectinib sau khi dùng IV là 475 L, cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô.
Dựa trên in vitrodữ liệu, alectinib không phải là chất nền của P-gp. Alectinib và M4 không phải là cơ chất của BCRP hoặc polypeptide vận chuyển anion hữu cơ (OATP) 1B1 / B3.
Biến đổi sinh học: Các nghiên cứu chuyển hóa in vitro cho thấy CYP3A4 là CYP isozyme trung gian chính của alectinib và chuyển hóa chính của chất chuyển hóa M4, và ước tính đóng góp 40-50% chuyển hóa alectinib. Kết quả từ nghiên cứu cân bằng khối lượng của con người đã chứng minh rằng alectinib và M4 là các nửa tuần hoàn chính trong huyết tương với 76% tổng lượng phóng xạ trong huyết tương. Tỷ lệ Metabolite / Parent trung bình hình học ở trạng thái ổn định là 0,399. Chất chuyển hóa M1b được phát hiện là một chất chuyển hóa nhỏ từ in vitrovà trong huyết tương người ở những đối tượng khỏe mạnh. Sự hình thành chất chuyển hóa M1b và đồng phân nhỏ của nó là M1a có khả năng được xúc tác bởi sự kết hợp của các isozyme CYP (bao gồm các isozyme khác với CYP3A) và enzyme aldehyd dehydrogenase (ALDH).
Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng cả alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính (M4) đều không ức chế CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 hoặc CYP2D6 ở nồng độ phù hợp lâm sàng. Alectinib không ức chế OATP1B1 / OATP1B3, OAT1, OAT3 hoặc OCT2 ở nồng độ lâm sàng trong ống nghiệm.
Loại bỏ: Sau khi dùng một liều alectinib có nhãn 14C dùng cho các đối tượng khỏe mạnh, phần lớn phóng xạ được bài tiết qua phân (phục hồi trung bình 97,8%) với sự bài tiết tối thiểu qua nước tiểu (có nghĩa là phục hồi 0,46%). Trong phân, 84% và 5,8% liều được bài tiết dưới dạng alectinib hoặc M4 không thay đổi, tương ứng.
Dựa trên phân tích PK dân số, độ thanh thải rõ ràng (CL / F) của alectinib là 81,9 L / giờ. Giá trị trung bình hình học của ước tính thời gian bán hủy cá nhân của alectinib là 32,5 giờ. Các giá trị tương ứng cho M4 lần lượt là 217 L / giờ và 30,7 giờ.
Dược động học trong các quần thể đặc biệt: Suy thận: Lượng alectinib không đáng kể và chất chuyển hóa hoạt động M4 được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu (<0,2% liều). Dựa trên phân tích dược động học dân số alectinib và phơi nhiễm M4 là tương tự ở bệnh nhân suy thận nhẹ và trung bình và chức năng thận bình thường. Dược động học của alectinib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng.
Suy gan: Do việc loại bỏ alectinib chủ yếu thông qua chuyển hóa ở gan, suy gan có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của alectinib và / hoặc chất chuyển hóa chính của M4. Dựa trên phân tích dược động học dân số, phơi nhiễm alectinib và M4 tương tự ở bệnh nhân suy gan nhẹ và chức năng gan bình thường.
Sau khi uống một liều 300 mg alectinib ở những người bị suy gan nặng (Trẻ em-Pugh C), alectinib C max là như nhau và AUC inf cao hơn 2,2 lần so với các thông số tương tự ở những người khỏe mạnh phù hợp. M4 C max và AUC inf lần lượt thấp hơn 39% và 34%, dẫn đến phơi nhiễm kết hợp alectinib và M4 (AUC inf ) cao gấp 1,8 lần ở những bệnh nhân bị suy gan nặng so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp.
Nghiên cứu về suy gan cũng bao gồm một nhóm bị suy gan trung bình (Trẻ em-Pugh B), và phơi nhiễm alectinib cao hơn một cách khiêm tốn đã được quan sát trong nhóm này so với các đối tượng khỏe mạnh phù hợp. Tuy nhiên, các đối tượng trong nhóm Pugh B ở trẻ em nói chung không bị thiếu thời gian bilirubin, albumin hoặc prothrombin bất thường, cho thấy rằng chúng có thể không đại diện đầy đủ cho các đối tượng suy gan vừa phải với khả năng trao đổi chất giảm.
Ảnh hưởng của tuổi tác, trọng lượng cơ thể, chủng tộc và giới tính: Tuổi, trọng lượng cơ thể, chủng tộc và giới tính không có tác dụng có ý nghĩa lâm sàng đối với sự phơi nhiễm toàn thân của alectinib và M4. Phạm vi trọng lượng cơ thể cho bệnh nhân tham gia nghiên cứu lâm sàng là 36,9-123 kg. Không có dữ liệu về những bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cực cao (> 130 kg).
Chỉ định
Chỉ định trong điều trị lần đầu cho bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) không di căn có dương tính với ALK.
Chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có dương tính với ALK được điều trị trước đó bằng crizotinib (Xalkori, Crizonix).
Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với alectinib hoặc với bất kỳ tá dược nào.
Thận trọng lúc dùng
Biện pháp phòng ngừa đặc biệt
Bệnh phổi kẽ (ILD) / viêm phổi: Các trường hợp ILD / viêm phổi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với Alecensa. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi chỉ định viêm phổi. Alecensa nên được can thiệp ngay lập tức ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc ILD / viêm phổi và nên ngưng sử dụng vĩnh viễn nếu không xác định được nguyên nhân tiềm ẩn khác của ILD / viêm phổi.
Nhiễm độc gan: Độ cao của alanine aminotransferase (ALT) và aspartate aminotransferase (AST) lớn hơn 5 lần so với ULN cũng như tăng bilirubin hơn 3 lần so với ULN xảy ra ở bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng với Alecensa. Phần lớn các sự kiện này xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng Alecensa quan trọng, đã có báo cáo rằng ba bệnh nhân tăng độ 3-4 AST / ALT có tổn thương gan do thuốc. Tăng đồng thời ALT hoặc AST lớn hơn hoặc bằng 3 lần ULN và tổng số bilirubin lớn hơn hoặc bằng 2 lần ULN, với phosphatase kiềm bình thường, xảy ra ở một bệnh nhân được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng Alecensa.
Chức năng gan, bao gồm ALT, AST, và tổng số bilirubin nên được theo dõi tại đường cơ sở và sau đó cứ sau 2 tuần trong 3 tháng đầu điều trị. Sau đó, việc theo dõi nên được thực hiện định kỳ, vì các sự kiện có thể xảy ra muộn hơn 3 tháng, với xét nghiệm thường xuyên hơn ở những bệnh nhân phát triển mức tăng aminotransferase và bilirubin. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của phản ứng có hại của thuốc, Alecensa nên được giữ lại và tiếp tục với liều giảm hoặc ngừng sử dụng vĩnh viễn như được mô tả trong.
Đau cơ nặng và tăng creatine phosphokinase (CPK): Đau cơ hoặc đau cơ xương khớp đã được báo cáo ở những bệnh nhân trong các thử nghiệm quan trọng với Alecensa, bao gồm cả các sự kiện Cấp 3.
Độ cao của CPK xảy ra trong các thử nghiệm quan trọng với Alecensa, bao gồm các sự kiện Cấp 3. Thời gian trung bình đến độ cao CPK độ 3 là 14 ngày trong các thử nghiệm lâm sàng.
Bệnh nhân nên được báo cáo bất kỳ đau cơ, đau, hoặc yếu cơ không giải thích được. Nồng độ CPK nên được đánh giá hai tuần một lần trong tháng điều trị đầu tiên và được chỉ định lâm sàng ở bệnh nhân báo cáo các triệu chứng. Dựa trên mức độ nghiêm trọng của độ cao CPK, Alecensa nên được giữ lại, sau đó được nối lại hoặc giảm liều.
Rối loạn nhịp tim: Nhịp tim chậm có triệu chứng có thể xảy ra với Alecensa. Nhịp tim và huyết áp nên được theo dõi theo chỉ định lâm sàng. Không cần điều chỉnh liều trong trường hợp nhịp tim chậm không triệu chứng. Nếu bệnh nhân bị nhịp tim chậm có triệu chứng hoặc các sự kiện đe dọa đến tính mạng, các sản phẩm thuốc đồng thời được biết là gây nhịp tim chậm, cũng như các sản phẩm thuốc chống tăng huyết áp nên được đánh giá và điều trị Alecensa nên được điều chỉnh.
Nhạy cảm với ánh sáng mặt trời đã được báo cáo với Alecensa. Bệnh nhân nên được khuyên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời kéo dài trong khi dùng Alecensa và trong ít nhất 7 ngày sau khi ngừng điều trị. Bệnh nhân cũng nên được khuyên dùng màn hình chống nắng và tia cực tím phổ rộng (UVA) / Ultraviolet B (UVB) để giúp bảo vệ chống lại cháy nắng.
Phụ nữ có khả năng sinh con: Alecensa có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Bệnh nhân nữ có khả năng sinh Alecensa, phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 3 tháng sau liều Alecensa cuối cùng.
Không dung nạp Lactose: Sản phẩm thuốc này có chứa đường sữa. Bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase bẩm sinh hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng sản phẩm thuốc này.
Hàm lượng natri: Sản phẩm thuốc này chứa 48 mg natri mỗi liều hàng ngày (1200 mg), tương đương 2,4% lượng khuyến cáo tối đa hàng ngày của WHO là 2 g natri cho người lớn.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc: Alecensa có ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc vì bệnh nhân có thể gặp nhịp tim chậm có triệu chứng (ví dụ như ngất, chóng mặt, hạ huyết áp) hoặc rối loạn thị lực trong khi dùng Alecensa.
Sử dụng trong thai kỳ và cho con bú
Phụ nữ có khả năng sinh con / tránh thai: Phụ nữ có khả năng sinh con phải được khuyến cáo để tránh mang thai khi đang dùng Alecensa. Bệnh nhân nữ có khả năng mang Alecensa mang thai phải sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả cao trong quá trình điều trị và trong ít nhất 3 tháng sau liều Alecensa cuối cùng.
Mang thai: Không có hoặc hạn chế số lượng dữ liệu từ việc sử dụng Alecensa ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, Alecensa có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản.
Bệnh nhân nữ, người mang thai trong khi dùng Alecensa hoặc trong 3 tháng sau liều Alecensa cuối cùng phải liên hệ với bác sĩ của họ và nên được thông báo về tác hại tiềm ẩn đối với thai nhi.
Cho con bú: Không biết liệu alectinib và các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Không thể loại trừ nguy cơ cho trẻ sơ sinh / trẻ sơ sinh. Các bà mẹ nên được khuyên không nên cho con bú trong khi nhận được Alecensa.
Khả năng sinh sản: Không có nghiên cứu về khả năng sinh sản ở động vật đã được thực hiện để đánh giá hiệu quả của Alecensa. Không có tác dụng phụ trên cơ quan sinh sản nam và nữ đã được quan sát trong các nghiên cứu độc học nói chung
Liều lượng - Cách dùng
Điều trị bằng Alecensa nên được bắt đầu và giám sát bởi một bác sĩ có kinh nghiệm trong việc sử dụng các sản phẩm thuốc chống ung thư.
Một xét nghiệm ALK được xác nhận là cần thiết để lựa chọn bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK. Tình trạng ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) dương tính với ALK nên được xác dịnh trước khi bắt đầu điều trị Alecensa.
Vị trí: Liều khuyến cáo của Alecensa là 600 mg (bốn viên 150 mg) uống hai lần mỗi ngày với thức ăn (tổng liều hàng ngày là 1200 mg).
Bệnh nhân bị suy gan nặng tiềm ẩn (Child-Pugh C) nên nhận liều khởi đầu 450 mg uống hai lần mỗi ngày với thức ăn (tổng liều hàng ngày là 900 mg).
Thời gian điều trị: Nên tiếp tục điều trị bằng Alecensa cho đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính không chấp nhận được.
Trì hoãn hoặc bỏ lỡ liều: Nếu bỏ lỡ một liều Alecensa theo kế hoạch, bệnh nhân có thể bù liều đó trừ khi liều tiếp theo được thực hiện trong vòng 6 giờ. Bệnh nhân không nên dùng hai liều cùng một lúc để bù cho liều đã quên. Nếu nôn mửa xảy ra sau khi dùng một liều Alecensa, bệnh nhân nên dùng liều tiếp theo vào thời gian đã định.
Điều chỉnh liều: Quản lý các tác dụng phụ có thể yêu cầu giảm liều, gián đoạn tạm thời hoặc ngừng điều trị bằng Alecensa. Nên giảm liều Alecensa theo các bước 150 mg hai lần mỗi ngày dựa trên khả năng dung nạp. Điều trị alecensa nên ngưng vĩnh viễn nếu bệnh nhân không thể dung nạp liều 300 mg hai lần mỗi ngày.
- BN Suy gan: Không cần điều chỉnh liều khởi đầu ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ (Trẻ-Pugh A) hoặc suy gan trung bình (Trẻ-Pugh B). Bệnh nhân suy gan nặng tiềm ẩn (Trẻ em-Pugh C) nên nhận liều khởi đầu 450 mg uống hai lần mỗi ngày (tổng liều 900 mg). Đối với tất cả các bệnh nhân bị suy gan, cần theo dõi thích hợp (Các dấu hiệu của chức năng gan).
- BN Suy thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình. Alecensa chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận nặng. Tuy nhiên, vì việc loại bỏ Alectinib qua thận là không đáng kể, không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nặng
Người cao tuổi (≥ 65 tuổi): Dữ liệu hạn chế về tính an toàn và hiệu quả của Alecensa ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên không cho thấy cần phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi. Không có dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân trên 80 tuổi.
Dân số trẻ em: Sự an toàn và hiệu quả của Alecensa ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu có sẵn.
Trọng lượng cơ thể cực cao (> 130 kg): Mặc dù Alecensa không chỉ ra mức phơi nhiễm thấp ở bệnh nhân có trọng lượng cơ thể cực cao (tức là> 130 kg), alectinib được phân phối rộng rãi và nghiên cứu lâm sàng cho bệnh nhân đăng ký alectinib trong phạm vi trọng lượng cơ thể 36,9-123 kg. Không có dữ liệu có sẵn trên bệnh nhân có trọng lượng cơ thể trên 130 kg.
Cách sử dụng: Alecensa là để sử dụng bằng miệng. Các viên nang cứng nên được nuốt cả viên và không được mở hoặc hòa tan. Chúng phải được dùng cùng với thức ăn.
Quá liều
Bệnh nhân bị quá liều nên được giám sát chặt chẽ và chăm sóc hỗ trợ chung. Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho quá liều với Alecensa.
Tương tác thuốc
Tác dụng của các sản phẩm thuốc khác trên alectinib: Dựa trên dữ liệu in vitro , CYP3A4 là enzyme chính làm trung gian chuyển hóa của cả alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính của nó, và CYP3A đóng góp tới 40% - 50% tổng số chuyển hóa ở gan. M4 đã cho thấy tiềm năng và hoạt động in vitro tương tự chống lại ALK.
Thuốc gây cảm ứng CYP3A: Phối hợp nhiều liều uống 600 mg rifampicin mỗi ngày một lần, thuốc gây cảm ứng CYP3A mạnh, với một liều uống 600 mg alectinib làm giảm alectinib C max và AUC inftăng 51% và 73% tối đa và AUC infLần lượt 2,20 và 1,79. Ảnh hưởng đối với phơi nhiễm kết hợp của alectinib và M4 là không đáng kể, làm giảm C max và AUC inf lần lượt 4% và 18%. Dựa trên những ảnh hưởng đối với sự phơi nhiễm kết hợp của alectinib và M4, không cần điều chỉnh liều khi Alecensa được dùng cùng với thuốc gây cảm ứng CYP3A. Cần theo dõi thích hợp cho bệnh nhân dùng thuốc gây cảm ứng CYP3A mạnh đồng thời (bao gồm, nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin và St. John's Wort (Hypericum perforatum).
Thuốc ức chế CYP3A: Phối hợp nhiều liều uống 400 mg posaconazole hai lần mỗi ngày, thuốc ức chế CYP3A mạnh, với liều uống 300 mg alectinib tăng alectinib tiếp xúc với alectinib C max và AUCinfbằng 1,18 và 1,75 lần tương ứng, và giảm M4 C max và AUC inf bằng 71% và 25% hiệu lực thi hành respectively. The trên tiếp xúc kết hợp của alectinib và M4 là nhỏ, giảm C max 7% và tăng AUCinf 1,36 lần. Dựa trên những ảnh hưởng đối với phơi nhiễm kết hợp của alectinib và M4, không cần điều chỉnh liều khi Alecensa được dùng chung với các thuốc ức chế CYP3A. Cần theo dõi thích hợp cho bệnh nhân dùng thuốc ức chế CYP3A mạnh đồng thời (bao gồm, nhưng không giới hạn ở ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole nefazodone, grap.
Các sản phẩm thuốc làm tăng pH dạ dày: Nhiều liều esomeprazole, chất ức chế bơm proton, 40 mg mỗi ngày một lần, cho thấy không có tác dụng lâm sàng nào đối với phơi nhiễm kết hợp giữa alectinib và M4. Do đó, không cần điều chỉnh liều khi Alecensa được dùng chung với thuốc ức chế bơm proton hoặc các sản phẩm thuốc khác làm tăng pH dạ dày (ví dụ như thuốc đối kháng thụ thể H2 hoặc thuốc kháng axit).
Ảnh hưởng của chất vận chuyển đến bố trí alectinib: M4 là chất nền của P-gp. Vì alectinib ức chế P-gp, người ta không cho rằng việc dùng chung thuốc với thuốc ức chế P-gp có tác dụng liên quan đến phơi nhiễm M4.
Tác dụng của alectinib đối với các sản phẩm thuốc khác: Chất nền P-gp: In vitro, alectinib và chất chuyển hóa hoạt động chính M4 của nó là chất ức chế chất vận chuyển P-glycoprotein (P-gp). Do đó, alectinib và M4 có thể có khả năng làm tăng nồng độ trong huyết tương của các chất nền đồng quản trị của P-gp. Khi Alecensa được dùng cùng với chất nền P-gp (ví dụ: digoxin, dabigatran etexilate, topotecan, sirolimus, everolimus, nilotinib và lapatinib), nên theo dõi thích hợp.
Chất nền BCRP: In vitro, alectinib và M4 là chất ức chế chất vận chuyển efflux Protein ung thư vú (BCRP). Do đó, alectinib và M4 có thể có khả năng làm tăng nồng độ BCRP trong huyết tương. Khi Alecensa được dùng đồng thời với chất nền BCRP (ví dụ: methotrexate, mitoxantrone, topotecan và lapatinib), nên theo dõi thích hợp.
Chất nền CYP: In vitro , alectinib và M4 cho thấy sự ức chế yếu phụ thuộc thời gian của CYP3A4 và alectinib thể hiện khả năng cảm ứng yếu của CYP3A4 và CYP2B6 ở nồng độ lâm sàng.
Nhiều liều 600 mg alectinib không có ảnh hưởng đến việc tiếp xúc với midazolam (2 mg), chất nền CYP3A nhạy cảm. Do đó, không cần điều chỉnh liều đối với các chất nền CYP3A đồng quản lý.
Không thể loại trừ nguy cơ gây ra các enzyme quy định CYP2B6 và PXR ngoài CYP3A4. Hiệu quả của việc sử dụng đồng thời các biện pháp tránh thai đường uống có thể bị giảm.
Tác dụng ngoại ý (Tác dụng phụ)
Tóm tắt hồ sơ an toàn: Dữ liệu được mô tả như sau phản ánh phơi nhiễm với Alecensa ở 405 bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển dương tính với ALK đã tham gia vào một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III ngẫu nhiên và trong hai thử nghiệm lâm sàng pha II. Những bệnh nhân này được điều trị với liều khuyến cáo 600 mg hai lần mỗi ngày. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, thời gian tiếp xúc trung bình với Alecensa là 11 tháng. Thời gian phơi nhiễm trung bình với Alecensa là 17,9 tháng, trong khi đó thời gian tiếp xúc trung bình với crizotinib là 10,7 tháng
Các phản ứng có hại của thuốc phổ biến nhất (ADR) (≥ 20%) là táo bón (35%), phù (30%, bao gồm phù ngoại biên, phù, phù tổng quát, phù mí mắt, phù quanh mắt, phù mặt và phù cục bộ) (28%, bao gồm đau cơ và đau cơ xương khớp).
Bệnh phổi kẽ (ILD) / viêm phổi:
ILD / viêm phổi nặng xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa. Qua các thử nghiệm lâm sàng, 1 trong số 405 bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa (0,2%) bị ILD độ 3. Sự kiện này đã dẫn đến việc rút khỏi điều trị Alecensa. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, ILD / viêm phổi cấp độ 3 hoặc 4 không được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Alecensa so với 2,0% bệnh nhân dùng crizotinib. Không có trường hợp ILD gây tử vong trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi chỉ định viêm phổi.
Nhiễm độc gan: Qua các thử nghiệm lâm sàng, hai bệnh nhân có độ cao AST / ALT độ 3-4 đã ghi nhận tổn thương gan do thuốc bằng sinh thiết gan. Ngoài ra, một bệnh nhân đã trải qua một tác dụng phụ cấp 4 của chấn thương gan do thuốc. Hai trong số các trường hợp này đã dẫn đến việc rút khỏi điều trị Alecensa. Phản ứng bất lợi của nồng độ AST và ALT tăng (lần lượt là 15% và 14%) ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa qua các thử nghiệm lâm sàng. Phần lớn các sự kiện này có cường độ Lớp 1 và 2, và các sự kiện của Lớp 3 được báo cáo lần lượt ở 3,7% và 3,7% bệnh nhân. Các sự kiện thường xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị, thường thoáng qua và được giải quyết khi tạm thời điều trị Alecensa (báo cáo cho 1,5% và 3,0% bệnh nhân, tương ứng) hoặc giảm liều (tương ứng 2,2% và 1,2%). Trong 1,2% và 1,5% bệnh nhân, tăng AST và ALT tương ứng, dẫn đến rút khỏi điều trị Alecensa. Độ cao ALT hoặc AST độ 3 hoặc 4 từng được quan sát thấy ở 5% bệnh nhân dùng Alecensa so với 15% và 11% bệnh nhân dùng crizotinib trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III.
Phản ứng bất lợi của việc tăng nồng độ bilirubin đã được báo cáo ở 18% bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa qua các thử nghiệm lâm sàng. Phần lớn các sự kiện là cường độ cấp 1 và 2; Sự kiện độ 3 đã được báo cáo ở 3,2% bệnh nhân. Các sự kiện thường xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị, thường là thoáng qua và phần lớn được giải quyết khi điều chỉnh liều. Trong 5,2% bệnh nhân, tăng nồng độ bilirubin dẫn đến điều chỉnh liều và ở 1,5% bệnh nhân, tăng nồng độ bilirubin dẫn đến rút khỏi điều trị Alecensa. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, tăng nồng độ bilirubin độ 3 hoặc 4 xảy ra ở 3,3% bệnh nhân dùng Alecensa so với không có bệnh nhân nào dùng crizotinib.
Tăng đồng thời ALT hoặc AST lớn hơn hoặc bằng ba lần ULN và tổng số bilirubin lớn hơn hoặc bằng hai lần ULN, với phosphatase kiềm bình thường, xảy ra ở một bệnh nhân (0,2%) được điều trị trong các thử nghiệm lâm sàng Alecensa.
Bệnh nhân cần được theo dõi chức năng gan bao gồm ALT, AST và tổng số bilirubin như được nêu trong Phòng ngừa và được quản lý theo khuyến cáo.
Rối loạn nhịp tim: Các trường hợp nhịp tim chậm (8,9%) độ 1 hoặc 2 đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa qua các thử nghiệm lâm sàng. Không có bệnh nhân nào có mức độ nghiêm trọng 3. Có 66 trong số 365 bệnh nhân (18%) được điều trị bằng Alecensa có giá trị nhịp tim sau liều dưới 50 nhịp mỗi phút (bpm). Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, 15% bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa có giá trị nhịp tim sau liều dưới 50 bpm so với 20% bệnh nhân được điều trị bằng crizotinib. Bệnh nhân phát triển nhịp tim chậm có triệu chứng nên được quản lý theo khuyến cáo. Không có trường hợp nhịp tim chậm dẫn đến rút khỏi điều trị Alecensa.
Đau cơ nghiêm trọng và tăng CPK: Các trường hợp đau cơ (28%) bao gồm các biến cố đau cơ (22%) và đau cơ xương khớp (7,4%) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Alecensa qua các thử nghiệm lâm sàng. Phần lớn các sự kiện là Lớp 1 hoặc 2 và ba bệnh nhân (0,7%) có biến cố Lớp 3. Điều chỉnh liều điều trị Alecensa do những tác dụng phụ này chỉ được yêu cầu cho hai bệnh nhân (0,5%); Điều trị Alecensa đã không được rút do những sự kiện đau cơ này. Độ cao của CPK xảy ra ở 43% trong số 362 bệnh nhân có dữ liệu phòng thí nghiệm CPK có sẵn trong các thử nghiệm lâm sàng với Alecensa. Tỷ lệ mắc CPK độ 3 của lớp 3 là 3,7%. Thời gian trung bình đến độ cao CPK lớp 3 là 14 ngày qua các thử nghiệm. Điều chỉnh liều cho tăng CPK xảy ra ở 3,2% bệnh nhân; rút khỏi điều trị Alecensa đã không xảy ra do độ cao CPK. Đau cơ nghiêm trọng đã không được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng. Nâng cao CPK độ 3 đã được báo cáo cho 2,6% bệnh nhân dùng Alecensa và 1,3% bệnh nhân dùng crizotinib; và thời gian trung bình đến độ cao CPK độ 3 lần lượt là 27,5 và 369 ngày, trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III quan trọng.
Tác dụng tiêu hóa: Táo bón (35%), buồn nôn (19%), tiêu chảy (16%) và nôn (11%) là những phản ứng thường gặp nhất ở đường tiêu hóa. Hầu hết các sự kiện này có mức độ nghiêm trọng nhẹ hoặc trung bình; Các sự kiện độ 3 được báo cáo cho tiêu chảy (0,7%), buồn nôn (0,5%) và nôn (0,2%). Những sự kiện này đã không dẫn đến việc rút khỏi điều trị Alecensa. Thời gian trung bình khởi phát cho các sự kiện táo bón, buồn nôn, tiêu chảy và / hoặc nôn trong các thử nghiệm lâm sàng là 21 ngày. Các sự kiện đã giảm tần suất sau tháng điều trị đầu tiên. Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III, một bệnh nhân (0,2%) đã trải qua biến cố buồn nôn độ 4 và tỷ lệ mắc các biến cố độ 3 và 4 đối với buồn nôn, nôn và tiêu chảy là 3,3%, 3,3% và 2,0 %, tương ứng, trong nhánh crizotinib.
Bao che - Đóng gói
Viên nang cứng
Thuốc chứa hoạt chất này
Zithromax 200mg/5ml
SĐK: VN-10300-05
Myonal 50mg
SĐK: VN-8602-04
Arcoxia 90mg
SĐK: VN-15092-12
Partamol 500mg
SĐK: VD-21111-14
Doniwell
SĐK: VN-14201-11
Diamicron MR
SĐK: VN-0465-06
Fasigyne
SĐK: VN-1476-06
Betaserc 16mg
SĐK: VN-17206-13
Imdur
SĐK: VN-6459-02
Medrol
SĐK: VN-0549-06
Kavasdin 5
SĐK: VD-20761-14
Dobucin
SĐK: VN-16920-13
Smecta
SĐK: VN-4737-07
Zinnat tablets 500mg
SĐK: VN-10261-10
Ultracet
SĐK: VN-16803-13
Floxigat 400
SĐK: VN-9133-04
Motilium-M
SĐK: VN-0911-06
Clabact 500
SĐK: VD-27561-17
Drotusc Forte
SĐK: VD-24789-16
Tanganil 500mg
SĐK: VN-7200-02
Hiển thị 20 thuốc phổ biến nhất
Bình luận (0)
Gửi bình luận của bạn
Chưa có bình luận nào
Hãy là người đầu tiên bình luận về nội dung này!