Valcyte

Lưu ý - Cần phải tuân thủ nghiêm ngặt liều khuyến cáo để tránh quá liều. Liều chuẩn Valcyte được dùng bằng đường uống và nên dùng cùng với thức ăn (xem Dược động học trên các nhóm người, và Hấp thu). Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ Valcyte lên tới gấp 10 lần từ viên nang ganciclovir, vì vậy liều lượng và cách dùng của viên nén Valcyte được mô tả dưới đây nên được tuân thủ một cách chặt chẽ (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng và Quá liều). Người lớn Điều trị khởi đầu của viêm võng mạc do virus cự bào Với những bệnh nhân bị viêm võng mạc thể hoạt động do CMV, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) hai lần trong 1 ngày trong 21 ngày. Liều khởi đầu kéo dài có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tủy xương (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Điều trị duy trì của viêm võng mạc do virus cự bào Sau điều trị khởi đầu, hoặc ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV thể không hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) 1 lần mỗi ngày. Bệnh nhân có tình trạng viêm võng mạc xấu đi có thể dùng lại liều khởi đầu (xem Điều trị khởi đầu của viêm võng mạc do virus cự bào). Phòng bệnh do virus cự bào trên bệnh nhân ghép Với những bệnh nhân ghép nội tạng, liều khuyến cáo là 900 mg (2 viên 450 mg) dùng 1 lần mỗi ngày bắt đầu dùng trong vòng 10 ngày của ca ghép cho tới 100 ngày sau khi ghép. Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt Bệnh nhân suy thận Nên theo dõi cẩn thận nồng độ creatinine huyết thanh hoặc độ thanh thải creatinine. Cần điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine theo bảng dưới đây (xem phần Dược động học trong những đối tượng đặc biệt & Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). CrCl (ml/phút) Liều khởi đầu Liều duy trì Liều phòng ngừa ≥ 60 900 mg hai lần mỗi ngày 900 mg một lần mỗi ngày 40-59 450 mg hai lần mỗi ngày 450 mg một lần mỗi ngày 25-39 450 mg một lần mỗi ngày 450 mg hai ngày một lần 10-24 450 mg hai ngày một lần 450 mg một tuần hai lần Độ thanh thải creatinine ước tính có thể liên quan tới creatinine huyết thanh theo công thức sau: Với nam = `(140-tuổi) x cân nặng (kg)`/72 x `0,011 x creatinine huyết thanh (mcmol/l)` Với nữ = 0,85 x giá trị của nam Bệnh nhân đang thẩm phân máu Với những bệnh nhân đang thẩm phân máu (CrCl < 10ml/phút) liều khuyến cáo không được áp dụng. Vì vậy, Valcyte không được dùng ở những bệnh nhân này (xem phần Dược động học cho những đối tượng đặc biệt và phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính nặng, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Valcyte (và ganciclovir). Vì vậy không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 500 tế bào/mcl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/mcl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Dược động học ở nhóm người đặc biệt và Tác dụng ngoại ý). Người già Tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định ở những đối tượng bệnh nhân này. Trẻ em Tính an toàn và hiệu quả của ganciclovir ở bệnh nhi chưa được xác lập. Sử dụng Valcyte ở trẻ em chưa được khuyến cáo bởi vì các đặc điểm dược động học của Valcyte chưa được thiết lập ở những đối tượng bệnh nhân này (xem Dược động học ở nhóm người đặc biệt). Không nên bẻ hoặc nghiền nát viên thuốc. Do Valcyte được coi là nguyên nhân gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người, nên thận trọng khi sử dụng viên thuốc bị vỡ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Tránh tiếp xúc trực tiếp viên thuốc vỡ hoặc bị nghiền nát với da và niêm mạc. Nếu có sự tiếp xúc, rửa kỹ với xà phòng và nước, rửa mắt thật kỹ với nước sạch. Quá liều Kinh nghiệm quá liều với Valganciclovir Một người trưởng thành tử vong do suy tủy nặng (bất sản tủy) sau một vài ngày dùng thuốc với liều ít nhất gấp 10 lần liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân suy thận (giảm độ thanh thải creatinine). Cần lưu ý rằng dùng quá liều valganciclovir cũng có thể làm tăng độc tính ở thận (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và phần Liều lượng và cách dùng). Thẩm phân máu và cân bằng nước cũng có thể có ích trong việc giảm nồng độ thuốc trong huyết tương của bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir (xem phần Dược động học ở nhóm người đặc biệt, Bệnh nhân đang thẩm phân máu). Kinh nghiệm quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạch Các báo cáo về quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạh đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình thuốc lưu hành trên thị trường. Trong một số trường hợp, không có các tác dụng ngoại ý được báo cáo. Phần lớn các bệnh nhân có một số các tác dụng ngoại ý sau: - Độc tính về máu: giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương, bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu hạt. - Độc tính về gan: viêm gan, rối loạn chức năng gan. - Độc tính thận: làm nặng thêm tình trạng đái máu ở bệnh nhân có suy thận từ trước, suy thận cấp, creatinine tăng cao. - Độc tính về tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn. - Độc tính thần kinh: run khắp người, co giật.

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng Kinh nghiệm với Valcyte Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được chuyển hóa nhanh chóng thành ganciclovir sau khi uống. Vì thế mà các tác dụng không mong muốn được biết khi dùng ganciclovir có thể được trông đợi xảy đến với Valcyte. Tất cả các tác dụng không mong muốn quan sát được trên các nghiên cứu lâm sàng với Valcyte được ghi nhận trước đây với ganciclovir. Điều trị viêm võng mạc do vi rus cự bào ở bệnh nhân AIDS Độ an toàn của valganciclovir và ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày của một nghiên cứu ngẫu nhiên (21 ngày điều trị khởi đầu và 7 ngày điều trị duy trì) ở 79 bệnh nhân mỗi nhóm cho kết quả tương đương. Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất là tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và sốt. Nhiều bệnh nhân được báo cáo bị tiêu chảy, nấm miệng, đau đầu và mệt mỏi trong nhóm uống valganciclovir, và buồn nôn và những tác dụng khác có liên quan đến vị trí tiêm trong nhóm điều trị bằng ganciclovir tiêm tĩnh mạch (xem bảng 1) Bảng 1. Phần trăm số bệnh nhân có tác dụng ngoại ý chọn lọc xảy ra trong phase nghiên cứu ngẫu nhiên Các tác dụng ngoại ý Nhóm dùng Valganciclovir n = 79 Nhóm dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch n = 79 Tiêu chảy Nấm miệng Đau đầu Mệt mỏi Buồn nôn Viêm tĩnh mạch và viêm tĩnh mạch huyết khối 16% 11% 9% 8% 8% - 10% 6% 5% 4% 14% 6% Bảng 2 dưới đây đưa ra các tác dụng ngoại ý không tính tới mức độ nặng và mối quan hệ với thuốc dùng với tỷ lệ > 5% thu được từ thử nghiệm lâm sàng điều trị bằng valganciclovir trên bệnh nhân bị viêm võng mạc hoặc sử dụng valganciclovir trên các bệnh nhân ghép tạng cứng. Thông tin trong bảng 2 liên quan tới các bệnh nhân viêm võng mạc di virus cự bào dựa trên hai thử nghiệm lâm sàng (N = 370) bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV được điều trị bằng Valcyte với liều 900mg hai lần mỗi ngày hoặc một lần mỗi ngày, ứng với chế độ điều trị khởi đầu và duy trì theo thứ tự. Khoảng 65% những bệnh nhân này được điều trị bằng valganciclovir hơn 9 tháng (thời gian tối đa là 30 tháng). Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng và mối liên quan với thuốc dùng ở những bệnh nhân điều trị bằng Valcyte được báo cáo từ 2 thử nghiệm lâm sàng (n=370) là tiêu chảy (38%), sốt (26%), buồn nôn (25%), giảm bạch cầu trung tính (24%) và thiếu máu (22%). Phần lớn các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. cá phản ứng phụ thường gặp nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng được các nhà nghiên cứu coi là có liên quan (ít, có khả năng hoặc có thể) tới Valcyte là giảm bạch cầu trung tính (21%), thiếu máu (14%), tiêu chảy (13%) và buồn nôn (9%). Phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân ghép tạng Bảng 2 đưa ra các tác dụng ngoại ý bất kể mức độ nặng và mối liên quan vối thuốc dùng với tỷ lệ ≥ 5% từ các thử nghiệm lâm sàng (cho tới 28 ngày sau ngiên cứu điều trị) trong đó bệnh nhân ghép nội tạng được sử dụng valganciclovir (n= 244) hoặc uống ganciclovir (n=126). Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng và mối quan hệ với thuốc dùng trên các bệnh nhân được điều trị Valcyte được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng này (n=244) bao gồm tiêu chảy (30%), run (28%), thải trừ mảnh ghép (24%), buồn nôn (23%), đau đầu (22%), phù chân (21%), táo bón (20%), đau lưng (20%), mất ngủ (20%), cao huyết áp (18%) và nôn (16%). Những phản ứng này cũng được ghi nhận với ganciclovir với tỷ lệ tương đương. Phần lớn các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Những biểu hiện ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ghép cơ quan không gặp trong các thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng bệnh võng mạc CMV với tỷ lệ ≥ 2% bao gồm cao huyết áp (18%), creatinine máu tăng (10%), rối loạn chuyển hóa, ví dụ tăng ka li máu (14%) và rối loạn chức năng gan (9%). Những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ giống như với ganciclovir đường uống và có thể được xem như là biểu hiện của quá trình diễn tiến bệnh. Phần lớn tần số các tác dụng ngoại ý (% bệnh nhân), bất kể mức độ nặng được xem là có liên quan (rất ít , có thể, hầu như chắc chắn ) với Valcyte, được các nhà nghiên cứu ghi nhận trên các bệnh nhân ghép tạng là giảm bạch cầu (9%), tiêu chảy (7%), buồn nôn (6%), giảm bạch cầu trung tính (5%). Giảm bạch cầu trung tính nặng (< 500 ANC/mcl) gặp thường xuyên hơn ở bệnh nhân viêm võng mạc CMV (16%) điều trị với valganciclovir so với các bệnh nhân ghép tạng dùng valganciclovir (5%) hoặc ở bệnh nhân dùng galciclovir đường uống (3%). Hiện tượng tăng creatinin huyết gặp nhiều hơn ở các bệnh nhân ghép tạng dùng valganciclovir và ganciclovir đường uống so với các bệnh nhân viêm võng mạc CMV. Suy thận là biểu hiện thường gặp hơn ở các bệnh nhân ghép tạng. Kinh nghiệm với ganciclovir Valcyte được chuyển hóa nhanh thành ganciclovir. Các tác dụng phụ được báo cáo với ganciclovir, và không được đề cập ở trên, được đề cập dưới đây - Rối loạn hệ tiêu hóa: chướng bụng, viêm đường mật, khó tiêu, khó nuốt, ợ hơi, viêm thực quản, đại tiện không tự chủ, đầy hơi, viêm dạ dày, rối loạn tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, loét miệng, viêm tụy, rối loạn tại lưỡi. - Toàn thân: các rôí loạn chung: cổ chướng, suy nhược, nhiễm vi khuẩn, nấm và virus, chảy máu, mệt mỏi, rối loạn niêm mạc, đau, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, rét run, nhiễm khuẩn. - Rối loạn hệ gan: viêm da, vàng da. - Rối loạn da và phần phụ: rụng tóc, da khô, ra nhiều mồ hôi, mề đay - Rối loạn hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: mộng mị, quên, lo lắng, mất điều hòa, hôn mê, khô miệng, rối loạn cảm xúc, hội chứng tăng vận động, tăng trương lực cơ, giảm tìngh dục, múa giật, căng thẳng, buồn ngủ, suy nghĩ bất thường. - Rối loạn hệ cơ xương khớp: đau cơ xương, hội chứng nhược cơ. - Rối loạn hệ tiết niệu: đái máu, bất lực, suy thận, tiểu nhiều lần. - Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: alkaline phosphatase máu tăng, creatine phosphokinase máu tăng, glucose máu giảm, lactic dehydrogenase máu tăng, đái tháo đường, hạ protein máu. - Các giác quan: giảm thị lực, mù, đau tai, chảy máu mắt, đau mắt, điếc, thiên đầu thống, rối loạn vị giác, viêm xoang, bất thường về thị giác, rối loạn thủy tinh thể. - Hệ máu và hạch bạch huyết chứng tăng bạch cầu ưa acid, chứng tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, phì đại lách. - Rối loạn hệ tim mạch: loạn nhịp tim (bao gồm loạn nhịp thất), đau nửa đầu, viêm tĩnh mạch, nhịp tim nhanh, viêm tĩnh mạch huyết khối, giãn mạch. - Rối loạn hệ hô hấp: xung huyết xoang. Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường Kinh nghiệm với ganciclovir Các báo cáo tự phát về các tác dụng phụ sau khi lưu hành với ganciclovir tiêm tĩnh mạch và ganciclovir dạng uống không được đề cập trong bất kỳ phần nào trên đây và không loại trừ được mối liên quan với dùng thuốc được liệt kê dưới đây. Do Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir, các tác dụng đó cũng có thể xảy ra với Valcyte. - Phản vệ - Giảm khả năng sinh sản ở đàn ông Các tác dụng phụ được báo cáo trong giai đoạn lưu hành trên thị trường phù hợp với những biểu hiện gặp trong các thử nghiệm lâm sàng với Valcyte và ganciclovir.

Tương tác với Valcyte Trong một thử nghiệm in-situ về tính thấm tại ruột ở chuột, không thấy có tương tác thuốc của valganciclovir, didanosine, nelfinavir, cyclosporin, omeprazole và mycophenolate mofetil với valganciclovir. Valcyte được chuyển hóa thành ganciclovir, do vậy các đặc điểm tương tác thuốc của ganciclovir cũng được xét đến ở Valcyte. Tương tác thuốc với ganciclovir Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương 1-2% và tương tác thuốc liên quan đến sự cạnh tranh vị trí gắn kết được loại trừ. Imipenem-cilastatin Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng đồng thời ganciclovir và imipenem-cilastatin. Các thuốc này không nên dùng đồng thời trừ khi các lợi ích của thuốc cao hơn hẳn các nguy cơ (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Probenecid Probenecid được dùng cùng với ganciclovir dạng uống là giảm đáng kể độ thanh thải thận của ganciclovir (20%) dẫn tới làm tăng một cách đáng kể nồng độ ganciclovir (40%). Những thay đổi này phù hợp với cơ chế tương tác thuốc có liên quan đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận. Vì vậy những bệnh nhân dùng probenecid và Valcyte nên được theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganciclovir. Zidovudine Khi zidovudine được dùng cùng với ganciclovir dạng uống, AUC của zidovudine tăng với tỷ lệ nhỏ (17%), nhưng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ganciclovir cũng có khuynh hướng thấp hơn khi dùng với zidovudine, mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, bởi vì cả zidovudine và ganciclovir có thể gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, một vài bệnh nhân có thể không dung nạp liệu pháp điều trị đồng thời với liều lượng đủ (xem phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng). Didanosine Nồng độ huyết tương của didanosine được ghi nhận là tăng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đường uống). Với liều ganciclovir đường uống là 3 và 6g/ngày, AUC cuía didanosine tăng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 và 10mg/kg/ngày, mức tăng AUC của didanosine từ 38-67% cũng được ghi nhận. Sự tăng này không thể giải thích bằng sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận bởi vì có hiện tượng tăng tỷ lệ của didanosine được bài tiết. Sự tăng này có thể do tăng cả độ khả dụng sinh học và giảm chuyển hóa. Không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng với nồng độ của ganciclovir. Tuy nhiên với hiện tượng tăng nồng độ huyết tương của didanosine do sự có mặt của ganciclovir, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ độc tính của didanosine (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Mycophenolate mofetil Dựa vào kết quả từ nghiên cứu dùng liều đơn đường uống của mycophenolate mofetil (MMF) với liều được khuyến cáo và ganciclovir tiêm tĩnh mạch và các tác động đã biết của suy thận trên dược động học của MMF và ganciclovir, cần chú ý rằng dùng đồng thời 2 thuốc này (có khả năng cạnh tranh sự bài tiết ở ống thận) sẽ làm tăng phenolic glucuronide của acid mycophenolic (MPAG) và nồng độ ganciclovir. Không có sự thay đổi nhiều về dược động học của mycophenolic acid (MPA) được dự tính trước và không cần điều chỉnh liều của MMF. Những bệnh nhân bị suy thận mà dùng cả MMF và ganciclovir, cần chú ý theo dõi liều khuyến cáo của ganciclovir bệnh nhân cần được theo dõi một cách cẩn thận. ZalcitabineZalcitabine làm tăng AUC0-8 của ganciclovir dạng uống khoảng13%. Không thấy sự thay đổi có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học khác được đánh giá. Ngoài ra, không có những thay đổi liên quan về mặt lâm sàng về dược động học của zalcitabine khi có sự hiện diện của ganciclovir dạng uống mặc dù đã quan sát thấy có tăng nhẹ tỷ lệ đào thải. Stavudine Không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa thống kê khi stavudine và ganciclovir dạng uống được dùng kết hợp. Trimethoprim Trimethoprim làm giảm có ý nghĩa thống kê độ thanh thải thận của ganciclovir dạng uống khoảng 16.3% và điều này kết hợp với sự giảm tỷ lệ bài tiết giai đoạn cuối có ý nghĩa thống kê và làm tăng tương ứng thời gian bán hủykhoảng 15%. Tuy nhiên, những thay đổi này dường như không đáng kể về mặt lâm sàng, vì AUC0-8 và Cmax không bị ảnh hưởng. Sự thay đổi duy nhất có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học của trimethoprim khi dùng chung với ganciclovir là tăng 12% Cmin. Tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng và không cần điều chỉnh liều. Cyclosporin Không có bằng chứng cho thấy ganciclovir tác động tới dược động học của cyclosporin dựa vào sự so sánh nồng độ thấp nhất của cyclosporin. Tuy nhiên, có một số bằng chứng về sự tăng giá trị tối đa của creatinine huyết thanh được quan sát sau khi bắt đầu điều trị với gancilovir. Các tương tác thuốc tiềm tàng khác Độc tính có thể tăng lên khi ganciclovir được dùng cùng với các thuốc khác được biết là ức chế tủy xương hoặc kết hợp với suy thận (như là dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycin, amphotericin B, chất tương tự nucleoside và hydroxyurea). Vì vậym những thuốc này nên được cân nhắc khi dùng cùng với ganciclovir nếu lợi ích cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm ẩn (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng kúc dùng)