Retrovir

- Zidovudine là một tác nhân kháng virus có tác động mạnh in vitro với retrovirus bao gồm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV);. - Zidovudine được phosphoryl hóa trên cả tế bào bị nhiễm hay không bị nhiễm thành dẫn xuất monophosphat (MP) do men thymidin kinase của tế bào. Sự phosphoryl hóa sau đó của zidovudine-MP thành dẫn xuất diphosphat và sau đó là triphosphat được xúc tác bởi men thymidin kinase của tế bào và các kinase không đặc hiệu lần lượt. Sự cạnh tranh bởi zidovudine-TP với men reverse transcriptase HIV vào khoảng 100 lần lớn hơn ADN polymerase alpha của tế bào. Sự thành lập ADN tiền virus bị ngưng trệ do sự gắn kết của zidovudine-TP vào trong chuỗi và đưa đến sự kết thúc chuỗi sau đó.

- Hấp thu: + Zidovudine được hấp thu tốt qua ruột và với tất cả các liều lượng được nghiên cứu, sinh khả dụng là 60-70%. + Chất 5'-glucuronic của zidovudine là chất chuyển hóa chính trong cả huyết tương và nước tiểu và chiếm khoảng 50-80% liều lượng được đào thải qua thận. + Các số liệu trên dược động học của zidovudine trên bệnh nhân suy thận hay suy gan vẫn còn hạn chế. Không có số liệu về dược động học của zidovudine ở người già. + Dược động học của thuốc ở trẻ em trên 5 tuổi cũng giống như trên người lớn. - Phân bố: + Ở người lớn, tỉ lệ nồng độ zidovudine trong dịch não tủy so với huyết tương 2-4 giờ sau khi dùng thuốc được tìm thấy ở vào khoảng 0,5. Các số liệu còn hạn chế cho thấy rằng zidovudine đi qua nhau thai và được tìm thấy trong dịch ối và máu của thai nhi. Zidovudine cũng đã được tìm thấy trong tinh dịch. + Ở trẻ em, tỉ lệ trung bình nồng đọ zidovudine trong dịch não tủy/huyết tương nằm trong khoảng 0,52-0,85, như đã xác định 0,5-4 giờ khi điều trị với thuốc dùng đường uống. Sự gắn kết với protein huyết tương tương đối thấp (43-38%) và các tương tác thuốc liên quan đến sự thay thế ở vị trí gắn kết không dự kiến trước được. - Chuyển hoá: thuốc chuyển hoá ở gan thành chất không có hoạt tính. - Thải trừ: thuốc thải trừ phần lớn qua nước tiểu, thời gian bán thải khoảng 1 giờ và kéo dài hơn ở bênh nhân suy gan, suy thận.

Zidovudin là dẫn xuất thymidin, có tác dụng ức chế sự sao chép của các Retrovirus, nhất là HIV. Cơ chế tác dụng: Zidovudin khi vào cơ thể được phosphoryl hoá 3 lần để tạo thành dạng có hoạt tính là triphosphat. Zidovudin triphosphat ức chế cạnh tranh với thymidin triphosphat của RT, nhưng vì trong cấu trúc của Zidovudin triphosphar thiếu nhóm -OH ở vị trí 3 nên dây nối phosphodiester ở vị trí 3',5' không được tạo thành. Vì vậy quá trình tổng hợp ADN bị kết thúc sớm.

- Ðiều trị bệnh nhân nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). - Ðiều trị bệnh nhân nhiễm HIV tiến triển như các bệnh nhân bị AIDS hay ở giai đoạn ARC (AIDS related complex), ở bệnh nhân trưởng thành có và không có biểu hiện triệu chứng với số lượng tế bào T4 (T-helper) dưới 500/mm3 và trẻ em có nhiễm HIV có triệu chứng và mức độ suy giảm miễn dịch đáng kể thì cũng tương tự với kinh nghiệm điều trị ở người lớn.

Dùng đường uống. Người lớn: 600mg/ngày chia làm nhiều lần (thường dùng 200 mg mỗi 8 giờ hoặc 300 mg mỗi 12 giờ). Trẻ em: Trẻ em từ 3 tháng đến 12 tuổi: 180 mg/m2 mỗi 6 giờ (720mg/m2/ngày), không nên vượt quá 200mg mỗi 6 giờ. Trẻ em ≥ 12 tuồi: dùng liều như người lớn. Ðiều chỉnh liều đối với bệnh nhân có độc tính trên máu: có thể cần thiết phải điều chỉnh liều cho bệnh nhân có độc tính trên máu. Ðối với bệnh nhân có dự trữ tủy kém trước khi điều trị, đặc biệt trên bệnh nhân nhiễm HIV trong giai đoạn tiến triển. Nếu nồng độ hemoglobin giảm hay số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống, liều hàng ngày có thể giảm cho đến khi có bằng chứng của sự hồi phục tủy, nói cách khác, sự hồi phục có thể được tăng cường bởi một thời gian ngưng thuốc ngắn hạn. Có thể giảm một nửa liều hàng ngày và sau đó tăng thêm dần sau 2-4 tuần tùy theo dung nạp thuốc của bệnh nhân cho đến liều ban đầu. Người già: hiện nay không có sẵn số liệu đặc hiệu, tuy nhiên, nên áp dụng các biện pháp thận trọng thông thường cho người già. Suy thận: Cần kiểm tra nồng độ zidovudine trong huyết tương (và chất chuyển hóa glucuronide của nó), kết hợp với kiểm tra các thông số huyết học để điều chỉnh liều dùng ở những bệnh nhân này. Suy gan: sự tích tụ zidovudine có thể xảy ra trên bệnh nhân suy gan vì giảm sự glucuronide hóa. Có thể cần thiết phải điều chỉnh liều. Chú ý đặc biệt đối với những dấu hiệu không dung nạp và gia tăng khoảng cách giữa các liều cho thích hợp.

Cmax của zidovudine tăng 39% khi uống cùng với lamivudine. Kết hợp trị liệu zidovudine với rifamicin làm giảm sinh khả dụng của zidovudine từ 4-48%. Khi chỉ định zidovudine cùng với paracetamol làm tăng tỉ lệ bạch cầu đa nhân trung tính, đặc biệt trong trường hợp điều trị bệnh mãn tính. Aspirin, codein, morphine, indomethacine, ketoprofen, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidine, clofibrate, dapson và isoprinosine có thể làm thay đổi quá trình chuyển hóa của zidovudine. Các thuốc độc thận như dapson, pentamidine dùng toàn thân, pyrimethamine, cotrimoxazole, amphotericine, flucytoxine, ganciclovir, interferon, vincristin, vinblastin, và duxorubicin cũng có thể làm tăng nguy cơ ngăn cản tác động của zidovudine. Có thể phối hợp thuốc kháng khuẩn như cotrimoxazole, pentamidine dạng khí dung, pyrimethamine và acyclovir để điều trị dự phòng. Sự đào thải qua thận của các glucuronide (và có thể chính bản thân zidovudine) bị giảm khi có sự hiện diện của probenecide.

- Thiếu máu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm bạch cầu. Phản ứng phụ xảy ra thường nếu sử dụng thuốc liều cao (1200-1500mg/ngày) và bệnh nhân tiền sử bị nhiễm HIV (có suy tủy), đặc biệt ở bệnh nhân có lượng CD4+ < 100 tế bào/mm3. Nếu cần nên giảm liều hay ngưng điều trị. - Tỉ lệ bị giảm bạch cầu đa nhân trung tính tăng ở những bệnh nhân có lượng bạch cầu đa nhân trung tính, nồng độ hemoglobin và nồng độ huyết thanh của vitamin B12 thấp khi khởi đầu trị liệu bằng zidovudine, hay ở những bệnh nhân dùng đồng thời paracetamol. - Các phản ứng phụ thường gặp: buồn nôn, nôn, biếng ăn, đau bụng, nhức đầu, phát ban, sốt, đau cơ, dị cảm, mất ngủ, khó chịu, suy nhược và khó tiêu. Các phản ứng phụ khác: buồn ngủ, tiêu chảy, chóng mặt, ra mồ hôi, khó thở, đầy hơi, lạt miệng, đau ngực, mất nhạy bén, bồn chồn, tiểu lắt nhắt, suy nhược, đau mỏi toàn thân, ớn lạnh, ho, nổi mề đay, ngứa sần và triệu chứng giống cúm.