Samsca Tablets 15mg Otsuka - Tolvaptan

Tolvaptan là một chất đối kháng thụ thể vasopressin V2 chọn lọc với ái lực với thụ thể V2 cao gấp 1,8 lần so với Arginine vasopressin tự nhiên (AVP);. Ái lực của Tolvaptan đối với thụ thể V 2 lớn hơn 29 lần so với thụ thể V 1a . Khi dùng đường uống, liều Tolvaptan từ 15 đến 60 mg đối kháng với tác dụng của vasopressin và làm tăng bài tiết nước tiểu dẫn đến tăng thanh thải nước tự do (aquaresis), giảm độ thẩm thấu của nước tiểu và dẫn đến tăng nồng độ natri huyết thanh. Sự bài tiết natri và Kali qua nước tiểu và nồng độ kali trong huyết tương không thay đổi đáng kể. Các chất chuyển hóa của Tolvaptan không có hoặc có hoạt tính đối kháng yếu đối với V 2 của người-thụ thể so với Tolvaptan.

Hấp thu: Ở những người khỏe mạnh, nồng độ đỉnh của Tolvaptan được quan sát thấy trong khoảng từ 2 đến 4 giờ sau khi dùng thuốc. Nồng độ đỉnh tăng ít hơn liều tương ứng với liều lớn hơn 240mg. Sinh khả dụng tuyệt đối của Tolvaptan giảm khi tăng liều. Sinh khả dụng tuyệt đối của Tolvaptan sau khi uống một liều 30mg là 56% (từ 42 đến 80%). Dùng đồng thời 90 mg Tolvaptan với bữa ăn giàu chất béo (~1000 calo, trong đó 50% là từ chất béo) làm tăng gấp đôi nồng độ đỉnh nhưng không ảnh hưởng đến AUC của Tolvaptan; Tolvaptan có thể được dùng cùng hoặc không cùng thức ăn. Phân bố: Tolvaptan liên kết với cả Albumin và glycoprotein axit α1 và tổng thể liên kết với protein là >98%; ràng buộc không bị ảnh hưởng bởi tình trạng bệnh tật. Thể tích phân bố của Tolvaptan là khoảng 3 L/kg. Các đặc tính dược động học của Tolvaptan là đặc hiệu lập thể, với tỷ lệ ở trạng thái ổn định của đồng phân đối hình S-(-) và R-(+) là khoảng 3. Khi dùng nhiều liều 300mg, một lần mỗi ngày cho các đối tượng khỏe mạnh hoặc bệnh nhân bị suy tim sung huyết hoặc ADPKD, hệ số tích lũy của Tolvaptan là <1,2. Có sự khác biệt rõ rệt giữa các đối tượng về mức độ tiếp xúc cao nhất và trung bình với Tolvaptan với hệ số phần trăm của biến thể nằm trong khoảng từ 30 đến 60%. Chuyển hoá và thải trừ: Tolvaptan hầu như chỉ được chuyển hóa bởi CYP3A. Mười bốn chất chuyển hóa đã được xác định trong huyết tương, nước tiểu và phân; tất cả trừ một loại cũng được chuyển hóa bởi CYP3A và không có loại nào có hoạt tính dược lực học. Sau khi uống Tolvaptan được đánh dấu phóng xạ, Tolvaptan là một thành phần nhỏ trong huyết tương, chiếm 3% tổng lượng phóng xạ trong huyết tương; chất chuyển hóa axit oxobutyric hiện diện ở 52,5% tổng hoạt tính phóng xạ trong huyết tương với tất cả các chất chuyển hóa khác hiện diện ở nồng độ thấp hơn Tolvaptan. Chất chuyển hóa axit oxobutyric có thời gian bán hủy trong huyết tương ~180 giờ. Khoảng 40% hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong nước tiểu (<1% dưới dạng Tolvaptan không đổi) và 59% trong phân (19% dưới dạng Tolvaptan không đổi). Sau khi truyền tĩnh mạch, thời gian bán hủy của Tolvaptan khoảng 3 giờ. Sau liều uống duy nhất cho các đối tượng khỏe mạnh, thời gian bán hủy ước tính của Tolvaptan tăng từ 3 giờ đối với liều 15mg lên khoảng 12 giờ đối với liều 120mg và cao hơn do Tolvaptan hấp thu kéo dài hơn ở liều cao hơn; độ thanh thải biểu kiến ​​xấp xỉ 4 mL/phút/kg và dường như không thay đổi khi tăng liều.

Tolvaptan được chỉ định để điều trị chứng hạ natri máu tăng thể tích và thể tích bình thường có ý nghĩa lâm sàng (natri huyết thanh <125 mEq/L hoặc hạ natri máu ít rõ rệt hơn có triệu chứng và không thể điều chỉnh bằng cách hạn chế dịch), bao gồm bệnh nhân suy tim và Hội chứng tiết hormone chống bài niệu không phù hợp (SIADH).

olvaptan có thể gây ra một số tương tác cần chú ý như sau: Chất nền CYP3A: Viên nén Tolvaptan là chất ức chế yếu CYP3A. Sử dụng đồng thời viên nén lovastatin và Tolvaptan làm tăng mức độ tiếp xúc với lovastatin và chất chuyển hóa có hoạt tính lovastatin-β hydroxyacid của nó theo hệ số lần lượt là 1,4 và 1,3. Đây không phải là một thay đổi liên quan đến lâm sàng. Chất nền P-gp: Digoxin: Digoxin 0,25 mg được dùng một lần mỗi ngày trong 12 ngày. Tolvaptan 60 mg, được dùng đồng thời một lần mỗi ngày vào Ngày 8 đến Ngày 12. Digoxin C max và AUC tăng lần lượt là 30% và 20%. Chất nền vận chuyển: Tolvaptan là cơ chất của P-gp và là chất ức chế P-gp và BCRP. Chất chuyển hóa axit oxobutyric của Tolvaptan là chất ức chế OATP1B1 và ​​OAT3. Sử dụng đồng thời Tolvaptan với rosuvastatin (cơ chất BCRP) không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ rosuvastatin. Rosuvastatin Cmax và AUC t tăng lần lượt là 54% và 69%. Sử dụng rosuvastatin (cơ chất OATP1B1) hoặc Furosemide (cơ chất OAT3) cho các đối tượng khỏe mạnh có nồng độ chất chuyển hóa axit oxobutyric trong huyết tương tăng cao không làm thay đổi đáng kể dược động học của rosuvastatin hoặc furosemide. Các loại thuốc khác: Sử dụng đồng thời Tolvaptan dường như không làm thay đổi dược động học của warfarin, furosemide, Hydrochlorothiazide hoặc Amiodarone (hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, desethylamiodarone) ở mức độ đáng kể về mặt lâm sàng.

Tolvaptan có thể gây ra một số tác dụng phụ khi dùng như sau: Rất phổ biến (10% trở lên): Khô miệng (lên đến 13%), buồn nôn, rối loạn vị giác; Pollaki niệu và đa niệu (11%); Khát nước (tối đa 18%). Phổ biến (1% đến 10%): Thuyên tắc phổi, suy hô hấp; Suy nhược, sốt, khó chịu. Thường gặp (1% đến 10%): Huyết khối trong tim, rung tâm thất, hạ huyết áp thế đứng, ngất; Táo bón, viêm đại tràng thiếu máu cục bộ, xuất huyết tiêu hóa, tiêu chảy; Có máu trong nước tiểu; Kéo dài thời gian prothrombin, đông máu nội mạch rải rác; Tiêu cơ vân, đau khớp, đau cơ; Tai biến mạch máu não, ngất, chóng mặt, nhức đầu; Tăng đường huyết, chán ăn, nhiễm toan ceton do tiểu đường , mất nước, tăng kali máu, chán ăn, tăng creatinine, tăng natri máu, hạ đường huyết, tăng axit uric máu, tăng cân; Vết bầm tím, ngứa, khô da, nổi mề đay; Tăng alanine aminotransferase, tăng aspartate aminotransferase, tăng bilirubin. Không phổ biến (0,1% đến 1%): Xuất huyết niệu đạo, xuất huyết âm đạo; Rối loạn vị giác; Suy thận; Phát ban ngứa. Báo cáo sau khi đưa ra thị trường: Hội chứng mất myelin thẩm thấu; Phản ứng quá mẫn bao gồm sốc phản vệ và phát ban toàn thân.