Thuốc kết hợp cố định tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabin, efavirenz được chỉ định để điều trị nhiễm virus gây suy giảm miễn dịch ở người lớn từ 18 tuổi trở lên, bệnh nhân chưa từng trải qua thất bại về virus với liệu pháp điều trị bằng thuốc được xác định là không bị nhiễm chủng virus không đột biến có khả năng chống lại bất kỳ thành phần nào của thuốc trước khi bắt đầu phác đồ điều trị kháng retrovirus trước đó.
Dược lực học:
Nhóm điều trị: Nhóm chống virus, kháng virus để điều trị các bệnh nhiễm trùng HIV
Mã ATC: J05AR06
Cơ chế tác động:
Tenofovir disoproxil fumarate sau khi được hấp thu và chuyển hóa thành chất có hoạt tính là tenofovir disphosphat. Tenofovir disphosphat ức chế polymerase virus bởi sự cạnh tranh gắn trực tiếp với chất nền tự nhiên deoxyribonucleotid sau khi hợp nhất vào DNA, bởi sự kết thúc chuỗi DNA. Tenofovir disoproxil fumarate là một chất ức chế yếu các polymerase tế bào α, β,γ người.
Nghiên cứu invivo cho thấy cả Emtricitabine và Tenofovir đều có thể được phosphoryl hóa hoàn toàn khi kết hợp cùng nhau trong tế bào. Emtricitabine triphosphat và Tenofovir disphosphat ức chế cạnh tranh enzym sao chép ngược HIV -1, dẫn đến kết thúc chuỗi DNA.
Efavirenz thuộc nhóm không nucleosid, có tác dụng ức chế không cạnh tranh (không gắn trực tiếp vào vị trí xúc tác của enzyme); nhưng đặc hiệu lên enzyme phiên mã ngược của HIV-1, do đó ức chế sự nhân lên của HIV -1. Thuốc không gắn được vào enzyme phiên mã ngược của HIV-2 nên không có tác dụng của HIV-2. Efavirenz không ảnh hưởng lên hoạt tính của DNA polymerase α, β,γ hoặc δ ở tế bào người bình thường nên không có tác dụng độc tế bào.
Dược động học
Hấp thu:
Tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh và được chuyển hóa thành tenofovir. Tenofovir được chuyển hóa trong tế bào thành tenofovir monophosphat và thành phần có hoạt tính tenofovir diphosphat. Nồng độ Tenofovir tối đa trong huyết thanh đạt được trong vòng 1 giờ. Sinh khả dụng đường uống của Tenofovir disoproxil fumarate ở bệnh nhân uống lúc đói là khoảng 25%.
Emtricitabine được hấp thu nhanh , nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau 1-2 giờ kể từ khi uống thuốc.
Efavirenz được hấp thu ở ống tiêu hóa, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 5 giờ. Ở người bị nhiễm HIV, uống thuốc hàng ngày trong nhiều ngày, nồng độ đỉnh trong huyết tương cũng đạt được sau 3 - 5 giờ sau mỗi lần uống và nồng độ thuốc trong huyết tương đạt mức ổn định sau 6-7 ngày uống liên tục.
Phân bố
Sau khi uống, tenofovir được phận bố đến hầu hết các mô với nồng độ cao nhất ở thận, gan và lòng ruột. Trên in vitro, mức độ gắn kết của tenofovir với protein huyết thanh và huyết tương thấp dưới 0,7 % và 7,2%, của Emtricitabine với protein huyết tương là <4%, trong khi đó mức độ gắn kết của efavirenz với protein huyết tương cao, khoảng 99,5 – 99,75 %, chủ yếu là albumin.
Chuyển hóa
Tenofovir disoproxil fumarate và tenofovir đều không chuyển hóa qua hệ enzym CYP450, do đó tenofovir không tương tác với các thuốc chuyển hóa nhờ hệ thống CYP450.
Hiểu biết về quá trình chuyển hóa của Emtricitabin còn hạn chế. Chuyển dạng sinh học của Emtricitabin bao gồm quá trình oxy hóa gốc Thiol tạo thành đồng phân lập thể 3’-sulphoxide và liên hợp với Glucuronic acid để tạo thành 2’-O- glucuronide.
Efavirenz được chuyển hóa chủ yếu qua hệ thống Cytochrome P450 thành dạng chuyển hóa hydroxyl và glucoromid hóa. Những chất này không có tác dụng chống HIV-1. Những nghiên cứu in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2B6 là những isozym chịu trách nhiệm trong quá trình chuyển hóa Efavirenz và nó ức chế 2C9, 2C19, 3A4, P450. Efaviren đã được chứng minh gây cảm ứng enzyme P450.
Thải trừ
Tenofovir được bài tiết chủ yếu qua thận bằng cả con đường lọc cầu thận và qua hệ thống vận chuyển chủ động ở ống thận , khoảng 70-80% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi.Thời gian bán hủy cuối cùng của tenofovir sau khi uống khoảng 12-18 giờ.
Emtricitabine được thải trừ chủ yếu qua thận, 86% trong nước tiểu, 14% trong phân. 13% liều trong nước tiểu là ba chất chuyển hóa. Thời gian bán thải của Emtricitabine khoảng 10 giờ.
Efavirenz có thời gian bán hủy cuối cùng tương đối dài 52-76 giờ sau khi dùng liều duy nhất và 40-55 giờ sau khi dùng đa liều. Khoảng 14-34% liều được đánh dấu phóng xạ của efavirenz được tìm thấy trong nước tiểu và ít hơn 1% liều được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng efavirenz không thay đổi.