Doripenem 0,5g MD Pharco

Doripenem là một carbapenem phổ rộng, có hoạt tính diệt khuẩn với các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí gram dương và gram âm trên in vitro. Nói chung, thuốc tác dụng trên P. aeruginosa mạnh gấp 2 đến 4 lần imipenem hay meropenem (Xem phần Vi sinh vật). Tương tự như các kháng sinh nhóm beta lactam khác, khoảng thời gian nồng độ doripenem trong huyết tương đạt trên MIC (T > MIC) đối với vi khuẩn gây bệnh tỉ lệ thuận với hiệu quả của thuốc trong các nghiên cứu dược động học/dược lực học tiền lâm sàng. Kéo dài thời gian truyền thuốc tới 4 giờ sẽ làm tăng tối đa T > MIC của liều dùng thuốc và là cơ sở cho việc khuyến cáo truyền thuốc trong 4 giờ cho các bệnh nhân viêm phổi bệnh viện bao gồm cả viêm phổi do đặt nội khí quản có nguy cơ nhiễm các vi khuẩn ít nhạy cảm (Xem Liều lượng và cách dùng) Vi sinh vật: Doripenem có hoạt tính đối với hầu hết các chủng của các vi sinh vật dưới đây, cả in vitro và với nhiễm khuẩn trên lâm sàng (Xem Chỉ định). * Hiếu khí Gram dương Enterococcus faecalis Streptococcus pneumoniae Streptococcus intermedius Streptococcus constellatus Staphylococcus aureus (chủng nhạy cảm với methicillin) * Hiếu khí Gram âm Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli (kể cả những chủng kháng levofloxacin) Klebsiella pneumoniae Haemophilus influenzae Proteus mirabilis Pseudomonas aeruginosa * Yếm khí Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides caccae Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Peptostreptococcus micros Các vi khuẩn khác Ít nhất khoảng 90% các chủng vi khuẩn sau đây có MIC in vitro nhỏ hơn hoặc bằng giới hạn nhạy cảm với doripenem. Tuy nhiên, hiệu quả của doripenem trong điều trị nhiễm khuẩn lâm sàng gây ra bởi các vi khuẩn này chưa được xác định. * Hiếu khí Gram dương Staphylococcus epidermidis (chỉ các chủng nhạy cảm với methicillin) Staphylococcus haemolyticus (chỉ các chủng nhạy cảm với methicillin) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus agalactiae (kể cả các chủng kháng macrolide) Streptococcus pneumoniae (các chủng kháng penicillin hoặc kháng ceftriaxone) Streptococcus pyogenes Viridans nhóm streptococci (các chủng kháng và trung gian với penicillin) Ghi chú: Staphylococci kháng methicillin/oxacillin cần được coi là kháng với doripenem. * Hiếu khí Gram âm Acinetobacter calcoaceticus Aeromonas hydrophila Citrobacter diversus Citrobacter freundii (kể cả chủng không nhạy ceftazidime) Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae (chủng không nhạy ceftazidime) Escherichia coli (chủng sinh ESBL) Haemophilus influenzae (chủng sinh beta-lactamase hoặc các chủng kháng ampicillin, các chủng không sinh beta-lactamase `BLNAR`) Klebsiella pneumoniae (chủng sinh ESBL) Klebsiella oxytoca Morganella morganii Proteus mirabilis (chủng sinh ESBL) Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa (chủng kháng ceftazidime) Salmonella species Serratia marcescens (kể cả chủng không nhạy ceftazidime) Shigella species * Yếm khí Bacteroides ovatus Bilophila wadsworthia Clostridium spp. Peptostreptococcus magnus Porphyromonas spp. Prevotella spp. Suterella wadsworthia

Dược động học của doripenem (nồng độ tối đa Cmax và diện tích dưới đường cong AUC) tuyến tính trong khoảng liều 500 mg đến 1 g khi truyền tĩnh mạch trong khoảng 1 hoặc 4 giờ. Không có sự tích lũy doripenem sau khi truyền tĩnh mạch lặp lại với liều 500 mg hoặc 1 g mỗi 8 giờ trong 7 tới 10 ngày ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Dược động học đơn liều doripenem (sau khi tiêm truyền kéo dài 4 giờ) ở người lớn bị xơ nang giống như những người không bị xơ nang. Chưa có các nghiên cứu kiểm chứng và thích hợp chứng minh tính an toàn và hiệu quả của doripenem trong bệnh nhân bị xơ nang. Phân bố: Trung bình, khoảng 8,1% doripenem gắn với protein huyết tương và tỉ lệ này không phụ thuộc nồng độ thuốc trong huyết tương. Thể tích phân bố ở trạng thái bão hoà khoảng 16,8 L, gần bằng thể tích dịch ngoại bào ở người (18,2 L). Doripenem thấm tốt vào một số dịch và mô cơ thể như mô tử cung, dịch sau màng bụng, mô tiền liệt tuyến, mô túi mật và nước tiểu, đạt nồng độ cao hơn nồng độ cần thiết để ức chế hầu hết các vi khuẩn. Chuyển hóa: Doripenem được chuyển hóa chủ yếu nhờ dehydropeptidase-I tạo thành chất chuyển hóa mở vòng không có hoạt tính trên vi sinh vật. Không phát hiện được chuyển hóa của doripenem in vitro, thông qua CYP450 hoặc các cách khác, có hoặc không có NADPH. Thải trừ: Doripenem thải trừ chủ yếu dưới dạng không đổi qua thận. Thời gian bán thải cuối cùng trung bình trên người trưởng thành khỏe mạnh của doripenem khoảng 1 giờ và độ thanh thải huyết tương khoảng 15,9 L/giờ. Độ thanh thải qua thận trung bình khoảng 10,3 L/giờ. Giá trị này phản ánh mức độ thải trừ của doripenem và bị giảm đáng kể khi dùng đồng thời với probenecid, cho thấy doripenem thải trừ thông qua cả lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận. Ở người trưởng thành khoẻ mạnh, dùng liều duy nhất 500mg DORIBAX, 71% và 15% liều dùng được tìm thấy trong nước tiểu lần lượt dưới dạng không đổi và chất chuyển hoá mở vòng. Sau khi dùng liều duy nhất 500 mg doripenem được đánh dấu phóng xạ cho người trưởng thành khoẻ mạnh, có ít hơn 1% tổng lượng có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong phân. Các quần thể đặc biệt Bệnh nhân suy thận: Sau khi dùng liều đơn 500 mg DORIBAX, diện tích dưới đường cong AUC tăng lần lượt 1,6, 2,8,và 5,1 lần trên các đối tượng suy thận nhẹ (CrCl 51-79 ml/phút), trung bình (CrCl 31-50 ml/phút), và nặng (CrCl ≤ 30 ml/phút), so sánh với nhóm người khoẻ mạnh cùng lứa tuổi có chức năng thận bình thường (CrCl ≥ 80 ml/phút). Mô phỏng dược động học đã được tiến hành trên các bệnh nhân có sự suy giảm chức năng thận khác nhau để xác định mức liều có thể đạt được tỉ lệ % T > MIC cần thiết và AUC tương tự như ở người có chức năng thận bình thường. Cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận vừa và nặng. (Xem Liều lượng và cách dùng, bệnh nhân suy thận) Bệnh nhân suy gan: Dược động học của doripenem ở bệnh nhân suy gan chưa được xác định. Vì doripenem không chuyển hóa ở gan, dược động học của DORIBAX được cho là không bị ảnh hưởng ở bệnh nhân suy gan. (Xem Liều lượng và Cách dùng, bệnh nhân suy gan) Bệnh nhân già/cao tuổi: Ảnh hưởng của tuổi tác đối với dược động học của doripenem đã được đánh giá trên các đối tượng khỏe mạnh, cả nam và nữ, tuổi ≥ 66. AUC của Doripenem tăng 49% trên người cao tuổi, khi so sánh với người trẻ. Sự thay đổi này được giải thích chủ yếu bởi sự thay đổi độ thanh thải creatinine liên quan đến tuổi tác. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi có chức năng thận bình thường (ở lứa tuổi của họ). Giới tính: Ảnh hưởng của giới tính đến dược động học của doripenem đã được đánh giá trên người khỏe mạnh, cả nam và nữ. AUD của Doripenem ở nữ cao hơn 13% so với nam. Không cần điều chỉnh liều dựa vào giới tính. Chủng tộc: Ảnh hưởng của chủng tộc đến dược động học của doripenem được kiểm định thông qua phân tích dược động học quần thể. Không có sự khác biệt đáng kể về độ thanh thải trung bình của doripenem giữa các nhóm chủng tộc khác nhau, vì vậy không cần điều chỉnh liều theo chủng tộc. Tương tác thuốc: Probenecid cạnh tranh với doripenem trong thải trừ tích cực ở ống thận, vì thế làm giảm độ thanh thải qua thận của doripenem. Probenecid tăng AUC của doripenem khoảng 75% và thời gian bán hủy huyết tương khoảng 53%. Các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan và microsomes gan người cho thấy doripenem không ức chế các isoenzyme chủ yếu của cytochrome P450. Vì vậy, DORIBAX sẽ không ức chế sự chuyển hóa của các chất chuyển hóa theo đường này để có thể gây ảnh hưởng trên lâm sàng. DORIBAX cũng không gây cảm ứng enzyme gan dựa trên các nghiên cứu in vitro trên tế bào gan người nuôi cấy. Theo dõi sử dụng đồng thời doripenem và valproic acid, nồng độ trong huyết thanh của valproic acid giảm nhanh chóng (nồng độ dưới đường cong giảm đến 63%. Điều này cũng phù hợp với các báo cáo của các trường hợp khi dùng carbapenems khác, nơi nồng độ valproic acid trong huyết thanh giảm khi dùng đồng thời với carbapenem. Sự tương tác này dẫn đến làm giảm dưới mức điều trị của acid valproic ở người tình nguyện khỏe mạnh. Dược lực học của doripenem không bị ảnh hưởng khi dùng đồng thời với acid valproic (Xem Tương tác thuốc). An toàn tiền lâm sàng Nguy cơ gây quái thai: Doripenem không gây quái thai, không tác động đến sự cốt hóa của thai nhi hay làm chậm phát triển hay ảnh hưởng lên trọng lượng của thai khi truyền tĩnh mạch với liều 1000 mg/kg/ngày ở chuột và 50 mg/kg/ngày ở thỏ trong giai đoạn hình thành các cơ quan (tính theo AUC, các liều này tương đương ít nhất 2,7 và 0,9 lần liều dùng 500 mg dùng mỗi 8 giờ ở người). Nguy cơ gây ung thư, đột biến và suy giảm khả năng sinh sản: Vì trên lâm sàng chỉ dùng thuốc trong thời gian ngắn và gián đoạn nên các nghiên cứu về tác dụng gây ung thư khi dùng kéo dài của doripenem không được tiến hành. Doripenem cũng không có đặc tính gây đột biến trong các thử nghiệm chuẩn bao gồm thử nghiệm đột biến đảo nghịch trên vi khuẩn, thử nghiệm làm gãy chromosom với nguyên bào sợi phổi chuột hamster Trung quốc và thử nghiệm vi nhân ở tủy xương chuột nhắt. Doripenem tiêm tĩnh mạch không gây tác dụng bất lợi nào trên khả năng sinh sản nói chung của chuột đực và cái hoặc trên sự phát triển sau khi sinh và chức năng sinh sản của thế hệ F1 ở liều 1g/kg/ngày (tính theo AUC, liều này ít nhất tương đương với liều 500 mg dùng mỗi 8 giờ ở người). Độc tính và dược lý trên động vật: Tiêm tĩnh mạch doripenem cho chuột trong giai đoạn cuối thai kỳ và trong thời kỳ cho bú với liều 1g/kg/ngày (tính theo AUC, liều này ít nhất tương đương với liều 500 mg dùng mỗi 8 giờ ở người) không gây tác dụng bất lợi nào. Ý nghĩa trên lâm sàng của điều này chưa được xác định. Không có kinh nghiệm về việc sử dụng DORIBAX trong quá trình chuyển dạ và sinh con. Sự ức chế gắn kết thụ thể GABA trung ương, liên quan đến tác dụng gây co giật của beta-lactam xác định trên màng synap não chuột nhắt cho thấy cần liều doripenem gấp ít nhất 10 lần liều imipenem, panipenem và cefazolin. Sau khi tiêm trực tiếp vào não thất bên của chuột, doripenem không gây co giật ở liều gấp ít nhất 10 lần liều gây co giật của imipenem, panipenem và cefazolin. Tương tự như vậy, các dữ liệu thu được trên chó và chuột có cấy điện cực đo điện não đồ cho thấy khi tiêm vào não thất hoặc tiêm tĩnh mạch, doripenem có tác dụng gây co giật kém hơn imipenem hay meropenem.

Doripenem là một kháng sinh beta-lactam nhóm carbapenem. Doripenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sinh tổng hợp màng tế bào vi khuẩn. Doripenem bất hoạt nhiều protein gắn penicillin thiết yếu (PBPs) dẫn tới ức chế tổng hợp màng tế bào và làm chết tế bào. Doripenem bền vững với sự thủy phân bởi hầu hết các men beta-lactamase, bao gồm penicillinase và cephalosporinase sinh ra bởi các vi khuẩn gram âm và gram dương, ngoại trừ beta-lactamase thủy phân carbapenem rất hiếm gặp. In vitro sự chọn lọc các chủng Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc ở nồng độ gấp 4 lần MIC (Nồng độ ức chế tối thiểu) xảy ra với tần suất < 2x10-9 đối với 7 trong số 8 chủng có tiếp xúc với doripenem, thấp hơn so với ertapenem, imipenem, meropenem, carbenicillin, ceftazidime, ciprofloxacin, và tobramycin. Mặc dù kháng chéo có thể xảy ra, một số chủng kháng với các carbapenem khác vẫn có thể nhạy cảm với doripenem. Thử nghiệm hiệp đồng In vitro với doripenem cho thấy doripenem ít có tác dụng đối kháng hoặc bị đối kháng bởi các kháng sinh khác. Tác dụng cộng hay hiệp đồng yếu với amikacin và levofloxacin được thấy trên P. aeruginosa và với daptomycin, linezolid, levofloxacin and vancomycin trên vi khuẩn gram dương.

Doripenem là kháng sinh nhóm carbapenem được chỉ định dùng đơn độc trong điều trị các nhiễm khuẩn gây bởi các chủng nhạy cảm: (Xem phần Vi sinh vật) - Viêm phổi bệnh viện, bao gồm cả viêm phổi liên quan đến thở máy - Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, kể cả viêm thận-bể thận có hoặc không biến chứng và những trường hợp có vãng khuẩn huyết đồng thời Do có hoạt tính diệt khuẩn phổ rộng trên cả vi khuẩn gram dương & gram âm hiếu khí và kỵ khí, DORIBAX có thể được sử dụng để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn hỗn hợp hoặc phức tạp. Cần tiến hành lấy các mẫu bệnh phẩm thích hợp để phân lập và xác định tác nhân gây bệnh, đồng thời xác định mức độ nhạy cảm của chúng với doripenem. Trong trường hợp không có các dữ liệu này, lựa chọn điều trị theo kinh nghiệm dựa vào đặc điểm dịch tễ học và kiểu nhạy cảm của các vi khuẩn tại địa phương.

Liều khuyến cáo của Doripenem là 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ. Liều khuyến cáo dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn được mô tả trong bảng 1: Bảng1: Liều dùng của Doripenem theo loại nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn/Liều/Khoảng cách liều/Thời gian truyền thuốc (giờ)/Số ngày dùng - Viêm phổi bệnh viện bao gồm viêm phổi có liên quan đến thở máy/500 mg/mỗi 8 giờ/1 hoặc 4 */7-14 ngày** - Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng/500 mg/mỗi 8 giờ/1/5-14 ngày** - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, kể cả viêm thận-bể thận/500 mg/mỗi 8 giờ/1/10 ngày**§ * Với bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, truyền thuốc trong 1 giờ. Với những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn ít nhạy cảm, nên truyền trong 4 giờ. (Xem phần Tác dụng dược lực và hiệu quả lâm sàng-Viêm phổi bệnh viện). Xem cả phần độ ổn định của dung dịch (Tuổi thọ và Bảo quản-Dung dịch truyền) ** Thời gian sử dụng này tính cả thời gian chuyển sang dùng thuốc theo đường uống, sau ít nhất 3 ngày tiêm, truyền và khi bệnh nhân có tiến triển tốt. § Số ngày dùng có thể tăng lên tới 14 ngày với những bệnh nhân đồng thời bị nhiễm khuẩn huyết. Những kinh nghiệm còn hạn chế nhưng cũng cho thấy chế độ liều truyền tĩnh mạch 1g thuốc trong 4 giờ, dùng mỗi 8 giờ một lần được dung nạp tốt. Tuy nhiên mức liều này chưa được nghiên cứu với bệnh nhân suy thận nên không được dùng cho bệnh nhân suy thận. Bệnh nhân suy thận: Những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) > 50 ml/phút, không cần điều chỉnh liều. Ở những bệnh nhân suy thận vừa (CrCl ≥ 30 tới ≤ 50 ml/phút), dùng Doripenem với liều 250mg mỗi 8 giờ. Ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl > 10 tới < 30ml/phút), dùng Doripenem với liều 250 mg dùng mỗi 12 giờ (Xem phần chuẩn bị dịch truyền liều 250 mg Doripenem sử dụng lọ 500 mg). Dùng công thức sau để tính CrCl. Nồng độ creatinine huyết thanh sử dụng trong công thức thể hiện tình trạng ổn định của chức năng thận. Nam: CrCl (ml/phút) = `Khối lượng cơ thể (kg) x (140 - tuổi tính bằng năm)`/`72 x Creatinine huyết thanh (mg/dl)` Nữ: CrCl (ml/phút) = 0,85 x giá trị tính được cho nam Bệnh nhân lọc máu: Doripenem bị thải trừ qua lọc máu, tuy nhiên chưa có đủ thông tin để điều chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân lọc máu. Bệnh nhân suy gan: Không cần thiết phải điều chỉnh liều. Tuổi, giới và chủng tộc: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi (với bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên), giới và chủng tộc.

Tương tác thuốc với Valproic Acid: Doripenem làm giảm nồng độ valproic acid trong huyết thanh dưới mức điều trị ở người tình nguyện khỏe mạnh. Cần theo dõi liều điều trị ở những bệnh nhân điều trị valproic acid và nên cân nhắc sử dụng l phác đồ điều trị khác. Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác: Probenecid: Probenecid cạnh tranh với doripenem trong thải trừ tích cực qua ống thận và do vậy làm giảm độ thanh thải của doripenem. Không khuyến cáo dùng đồng thời với thuốc Doripenem. Valproic Acid: Doripenem làm giảm nồng độ valproic acid trong huyết thanh dưới mức điều trị ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó nồng độ valproic acid trong máu nên được theo dõi khi Doripenem được dùng đồng thời với valproic acid hoặc Natri valproate và cũng nên cân nhắc sử dụng các phác đồ điều trị khác.

Tác dụng phụ từ các thử nghiệm lâm sàng: Trong số 1338 bệnh nhân trưởng thành sử dụng Doripenem trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3 (500 mg dùng mỗi 8 giờ), tác dụng phụ xảy ra ở tần suất ≥ 1 % với bất kì chỉ định nào (nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng `cUTI`, nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng `cIAI` và viêm phổi bệnh viện `NP`) được liệt kê trong bảng 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, những tác dụng phụ khiến phải ngừng dùng Doripenem bao gồm buồn nôn (0,1%), tiêu chảy (0,1%), ngứa (0,1%), nhiễm nấm âm hộ (0,1%), men gan tăng (0,2%) và nổi ban (0,2%). Bảng 2: Tác dụng phụ (%) gặp trong 5 thử nghiệm lâm sàng pha 3, xảy ra với tần suất ≥ 1%