- Bệnh tăng cholesterol máu: làm giảm lượng cholesterol có trọng lượng phân tử thấp, tăng cholesterol có trọng lượng phân tử cao.
- Bệnh động mạch vành: Ở bệnh nhân có bệnh động mạch vành kết hợp với tăng cholesterol máu, thuốc được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong do động mạch vành, giảm nhồi máu cơ tim không gây tử vong, giảm nguy cơ phải tái tạo mạch máu cơ tim, làm chậm quá trình xơ vữa động mạch vành, giảm tạo các thương tổn mới.
Đặc tính dược lực học:
Cholesterol huyết tương có hai nguồn gốc: nguồn gốc ngoại sinh (hấp thu từ ruột); và nguồn gốc nội sinh (cơ thể tự tổng hợp).Thuốc phối hợp hai chất ezetimibe và atorvastatin, có tác dụng làm giảm cholesterol huyết tương bằng cả hai cách ức chế sự hấp thu và sự tổng hợp.
Ezetimibe:
Ezetimibe làm giảm cholesterol trong máu bằng cách ức chế sự hấp thu cholesterol ở ruột non.
Calci atorvastatin:
Atorvastatin là một chất hạ lipid tổng hợp, là chất ức chế enzym khử 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA). Enzym này xúc tác sự biến đổi HMG-CoA thành mevalonat, là một giai đoạn sớm và giới hạn tốc độ của sinh tổng hợp cholesterol. Ở các bệnh nhân bị cao cholesterol máu do di truyền đồng hợp tử hay dị hợp tử, các dạng cao cholesterol máu không do di truyền và rối loạn lipid máu hỗn hợp, atorvastatin làm giảm lượng cholesterol toàn phần, lipoprotein cholesterol trọng lượng phân tử thấp (LDL-C) và apolipoprotein B (apo B). Atorvastatin cũng làm giảm lipoprotein cholesterol có trọng lượng phân tử rất thấp (VLDL-C) và triglycerid (TG) và làm tăng lipoprotein cholesterol có trọng lượng phân tử cao (HDL-C).
Đặc tính dược động học:
Hấp thu:
Ezetimibe
Sau khi uống, ezetimibe được hấp thu nhanh và kết hợp thành dạng ezetimibe-glucuronid. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được khoảng 1 - 2 giờ sau khi uống đối với ezetimibe-glucuronid và khoảng 4 - 12 giờ sau khi uống đối với ezetimibe. Thức ăn không có ảnh hưởng đến sinh khả dụng của ezetimibe.
Atorvastatin
Atorvastatin được hấp thu nhanh bằng đường uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ. Lượng atorvastatin được hấp thu và nồng độ trong huyết tương tăng lên theo tỷ lệ liều dùng. Viên nén atorvastatin có sinh khả dụng 95 - 99% so với dạng dung dịch. Sinh khả dụng tuyệt đối của atorvastatin là khoảng 14% và tác động ức chế enzym khử HMG-CoA reductase là khoảng 30%. Sinh khả dụng thấp là do sự thanh thải ở niêm mạc đường tiêu hóa trước khi vào cơ thể và do chuyển hóa lần đầu ở gan. Mặc dù thức ăn làm giảm tốc độ và lượng thuốc được hấp thu tương ứng khoảng 25% và 9% theo đánh giá qua Cmax và AUC, nhưng sự giảm cholesterol trọng lượng phân tử thấp tương tự nhau khi atorvastatin được uống lúc no hoặc lúc đói. Nồng độ huyết tương của atorvastatin thấp hơn (khoảng 30% đối với Cmax và AUC) khi uống thuốc vào buổi chiều so với uống thuốc vào buổi sáng. Tuy nhiên, sự giảm cholesterol trọng lượng phân tử thấp tương tự nhau bất kể dùng thuốc vào thời điểm nào trong ngày.
Phân bố:
Ezetimibe
Ezetimibe và ezetimibe-glucuronid gắn kết với protein huyết tương ở tỷ lệ 99,7% và 88 ~ 92%.
Atorvastatin
Thể tích phân bố trung bình của atorvastatin là khoảng 381 L. Trên 98% atorvastatin gắn kết với protein huyết tương. Tỷ lệ hồng cầu/ huyết tương khoảng 0,25 cho thấy thuốc ít thấm vào hồng cầu.
Chuyển hóa:
Ezetimibe
Ezetimibe được chuyển hóa chủ yếu ở ruột non và gan thông qua sự kết hợp glucuronid. Cả ezetimibe và ezetimibe-glucuronid được thải trừ chậm khỏi huyết tương do chu kỳ gan ruột. Thời gian bán hủy của ezetimibe và ezetimibe-glucuronid là khoảng 22 giờ.
Atorvastatin
Atorvastatin được chuyển hóa rộng rãi thành các dẫn xuất ortho-, parahydroxy- và nhiều sản phẩm oxy hóa. In vitro, sự ức chế enzym khử HMG-CoA bởi các chất chuyển hóa ortho- và parahydroxy- tương đương với atorvastatin. Khoảng 70% hoạt động ức chế enzym khử HMG-CoA trong hệ tuần hoàn là do các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các nghiên cứu in vitro đề nghị tầm quan trọng của chuyển hóa atorvastatin bằng cytochrom P450 3A4 ở gan, do tăng nồng độ huyết tương của atorvastatin ở người sau khi dùng cùng lúc với erythromycin là chất ức chế enzym này. Các nghiên cứu in vitro cũng chỉ ra rằng atorvastatin là một chất ức chế yếu của cytochrom P450 3A4. Dùng đồng thời với atorvastatin không làm tăng đáng kể nồng độ huyết tương của terfenadin, một hợp chất được chuyển hóa rõ ràng bằng P450 3A4. Vì thế, atorvastatin sẽ không làm thay đổi đáng kể dược động học của các chất nền cytochrom P450 3A4 khác (xem phần Tương tác). Ở động vật, chất chuyển hóa ortho-hydroxy trải qua sự glucuronid hóa.
Thải trừ:
Ezetimibe
Sau khi uống 14C-ezetimibe (20 mg), khoảng 93% ezetimibe hiện diện trong huyết tương. Khoảng 78% và 11% được tìm thấy trong phân và nước tiểu trong vòng 10 ngày. Sau 48 giờ, không còn tìm thấy thuốc hiện diện trong huyết tương.
Atorvastatin
Atorvastatin và các chất chuyển hóa được bài tiết chủ yếu qua mật sau khi đã chuyển hóa tại gan hay ở ngoài gan. Tuy nhiên, thuốc dường như không trải qua chu kỳ gan ruột. Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương của atorvastatin ở người là khoảng 14 giờ, nhưng thời gian bán hủy của hoạt động ức chế enzym khử HMG-CoA là 20 - 30 giờ do sự đóng góp của các chất chuyển hóa có hoạt tính. Sau khi uống, dưới 2% liều dùng của atorvastatin được tìm thấy trong nước tiểu.