Endoxan Asta

Cyclophosphamide là tác nhân alkyl hoá chống ung thư, thuốc giảm miễn dịch.

- Hấp thu: Cyclophosphamid sau khi uống được hấp thu tốt, sinh khả dụng lớn hơn 75%. - Phân bố: Cyclophosphamid phân bố rộng khắp các mô và đi qua hàng rào máu não nhưng với nồng độ không đủ cao để điều trị bệnh bạch cầu xâm nhiễm màng não. Thuốc đi qua nhau thai và sữa mẹ. Thể tích phân bố của cyclophosphamid là 0,48-0,71 lít/kg. Mức độ liên kết của thuốc dạng không biến đổi với protein huyết tương thấp, nhưng một số sản phẩm chuyển hoá lại liên kết mức lớn hơn 60%. - Chuyển hoá: Thuốc chuyển hoá qua gan, những hệ thống oxydase có chức năng hỗn hợp trong gan hoạt hoá cyclophosphamid thành những thành phần có hoạt tính, mà một trong những thành phần này là 4-hydrocyclophosphamid. - Thải trừ: Cyclophosphamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biến đổi (dưới 10%); và dạng chuyển hoá (85-90%), phần lớn những dạng này không có hoạt tính. Một số sản phẩm chuyển hoá có thể gây viêm bàng quang xuất huyết.

Cyclophosphamid là một tác nhân alkyl hoá kìm tế bào,thuộc nhóm oxazaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù tạt nitơ. Bản thân cyclophosphamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng trên da. Tuy nhiên trong gan cyclophosphamid biến đổi sinh học thành các sản phẩm chuyển hoá ion aziridinium có hoạt tính alkyl hoá. Chúng phản ứng và liên kết đồng hoá trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéo giữa hai dải DNA. Nhờ sự alkkyl hoá DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sự sao chép và phiên mã DNA. Tác dụng mạnh nhất của cyclophosphamid là tác dụng ức chế chu kỳ tế bào trong các giai đoạn G2 và S. Cyclophosphamid ức chế chung sự phân chia của tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan và mô. Cyclophosphamid ức chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch qua trung gian tế bào, do đó cũng được sử dụng làm thuốc giảm miễn dịch.

Cyclophosphamide được sử dụng trong chương trình đa hóa trị liệu hay đơn trị liệu trong: Các bệnh bạch cầu: Bệnh bạch cầu dòng lympho bào và dòng tủy bào cấp hay mãn. U hạch ác tính: Bệnh Hodgkin, ung thư hạch không Hodgkin, u tương bào. U tạng đặc ác tính có di căn và không di căn: Ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, ung thư vú, ung thư phổi tế bào nhỏ, u nguyên bào thần kinh, sarcoma Ewing. Các bệnh tự miễn tiến triển: Như viêm khớp dạng thấp, bệnh khớp do vẩy nến, Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm mạch máu hệ thống (kèm hội chứng thận hư), một số thể viêm cầu thận (kèm hội chứng thận hư), bệnh nhược cơ nặng, thiếu máu tán huyết tự miễn, bệnh ngưng kết tố lạnh. Ðiều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng.

Liều lượng phải được điều chỉnh thích ứng với từng bệnh nhân. Các khuyến cáo liều lượng sau đây chủ yếu áp dụng cho đơn hóa trị liệu với cyclophosphamide. Khi phối hợp với các thuốc kìm tế bào khác có cùng độc tính, việc giảm liều hay kéo dài khoảng trống trị liệu có thể trở nên cần thiết. Suy thận hay suy gan nặng đòi hỏi phải giảm liều. Giảm liều 25% khi bilirubin huyết thanh từ 3,1 đến 5mg/100ml và giảm liều 50% khi độ lọc cầu thận dưới 10ml/phút được áp dụng như là một khuyến cáo phổ biến. Cyclophosphamide là chất có thể lọc được. Trừ phi có đơn thuốc chỉ định dùng theo một kiểu khác, các liều lượng sau đây được khuyến cáo: Lọ Cyclophosphamide: - Ðể điều trị liên tục ở người lớn và trẻ em : 3 đến 6mg/kg thể trọng mỗi ngày (tương ứng với 120 đến 240mg/m2 diện tích cơ thể). - Ðể điều trị gián đoạn: 10 đến 15mg/kg thể trọng (tương ứng với 400 đến 600mg/m2 diện tích cơ thể) với khoảng cách 2 đến 5 ngày. - Ðể điều trị gián đoạn liều cao, chẳng hạn 20 đến 40mg/kg thể trọng (tương ứng với 800 đến 1600mg/m2 diện tích cơ thể) và liều cao hơn (chẳng hạn trong điều kiện trước ghép tủy) với khoảng cách 21 đến 28 ngày. Viên bao Cyclophosphamide: Ðể điều trị liên tục: 1-4 viên bao (50-20mg) mỗi ngày; nếu cần có thể dùng nhiều hơn. Nuốt nguyên viên thuốc với một ít nước. Cách cho và thời gian điều trị: Cyclophosphamide phải do bác sĩ chuyên khoa ung thư có kinh nghiệm chỉ định dùng. Thời gian điều trị và khoảng cách sẽ tùy thuộc vào chỉ định, kế hoạch hóa trị liệu kết hợp được áp dụng, tổng trạng sức khỏe của bệnh nhân và sự hồi phục công thức máu. Cần chú ý truyền nước đầy đủ cũng như cho dùng Uroprotector, Uromitexan. Việc sử dụng và pha chế các thuốc kìm tế bào luôn luôn phải theo đúng với các quy chế thận trọng an toàn được dùng cho việc sử dụng các thuốc độc tế bào. Pha dung dịch tiêm: Ðể pha chế một dung dịch đẳng trương, thêm nước tiêm vào nguyên chất như sau: - Lọ 200mg: pha với 10ml nước để tiêm. - Lọ 500mg: pha với 25ml nước để tiêm. Nước muối sinh lý không được sử dụng để làm dung dịch hòa tan. Chất thuốc sẽ hòa tan ngay nếu lọ thuốc được lắc mạnh sau khi thêm nước để tiêm vào. Nếu chất thuốc không hòa tan ngay và hoàn toàn, hãy để yên dung dịch trong vài phút cho đến khi nó hoàn toàn trong suốt. Dung dịch có sẵn để cho thuốc đường tĩnh mạch thường được dùng để truyền. Ðối với truyền tĩnh mạch thời gian ngắn, dung dịch Cyclophosphamide được thêm vào dung dịch Ringer, dung dịch muối hay dextrose với tổng thể tích 500ml chẳng hạn. Thời gian truyền có thể thay đổi từ 30 phút đến 2 giờ, tùy thuộc vào thể tích sử dụng.

Tác dụng làm hạ đường huyết của sulfonyl urea có thể bị tăng lên, cũng như tác động ức chế tủy sẽ tăng lên khi dùng đồng thời với allopurinol hay hydrochlorothiazide. Ðiều trị trước hay đồng thời phenobarbital, phenytoin, benzodiazepines hay chloral hydrate ảnh hưởng đến khả năng tăng dẫn nhập men gan từ ty thể. Chủng ngừa đồng thời vaccin cúm với dùng các thuốc ức chế miễn dịch sẽ dẫn đến giảm đáp ứng với vaccin. Nếu dùng đồng thời các thuốc dãn cơ gây khử cực (như succinylcholine halogenide), ngưng thở kéo dài có thể xảy ra xuất phát từ sự giảm nồng độ pseudocholinesterase. Việc dùng đồng thời chloramphenicol dẫn đến kéo dài thời gian bán hủy của cyclophosphamide và làm trì hoãn chuyển hóa. Ðiều trị đồng thời với anthracycline và pentostatin sẽ làm tăng khả năng gây độc tính lên tim của cyclophosphamide. Việc tăng tác dụng độc trên tim cũng xảy ra sau khi xạ trị vùng tim trước đó. Dùng đồng thời với indomethacin cũng cần phải rất cẩn thận, vì ngộ độc thuốc cấp tính đã được thấy trong một ca riêng lẻ.

Bệnh nhân điều trị với Cyclophosphamide có thể gặp các tác dụng phụ liệt kê dưới đây, phụ thuộc vào liều và hầu hết các trường hợp đều có thể phục hồi được: Các tác dụng phụ về huyết học: Trong mọi trường hợp đều phải lưu ý đến các tác dụng sau: - Giảm bạch cầu kèm theo nguy cơ nhiễm trùng đe dọa sống còn. - Giảm tiểu cầu kèm tăng nguy cơ xuất huyết. - Thiếu máu kèm giảm Hemoglobine trên 2g/100ml so với giá trị ban đầu. Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào 1 đến 2 tuần sau khi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3 đến 4 tuần. Việc phối hợp điều trị với 1 thuốc ức chế tủy khác có thể cần phải điều chỉnh liều. Nên tham khảo các bảng điều chỉnh liều thuốc độc tế bào theo công thức máu vào lúc bắt đầu chu kỳ điều trị và điều chỉnh liều thấp nhất thuốc kìm tế bào. Các tác dụng phụ về tiêu hóa: - Thường có buồn nôn và ói mửa. - Hiếm khi có chán ăn, tiêu chảy, táo bón và viêm miệng. Viêm đại tràng xuất huyết và loét niêm mạc miệng được ghi nhận các ca riêng lẻ. Ðường niệu sinh dục: Viêm bàng quang do điều trị Cyclophosphamide là tác dụng phụ thường gặp đòi hỏi phải ngưng điều trị. Sau khi được thải trừ ra nước tiểu, cyclophosphamide và các chuyển hóa chất của chúng dẫn đến những thay đổi tại bàng quang, như phù thành bàng quang, xuất huyết dưới niêm mạc đường niệu, viêm mô kẽ kèm xơ hóa, và có thể làm cứng thành bàng quang. Viêm bàng quang lúc đầu là vô trùng, nhưng có thể có sự xâm nhập thứ phát của vi trùng sau đó. Viêm bàng quang xuất huyết kèm tử vong sau đó đã được ghi nhận trong một số ca riêng lẻ. Tổn thương thận (đặc biệt khi có kèm bệnh sử suy chức năng thận) là một tác dụng phụ hiếm sau khi dùng liều cao. Lưu ý: Ðiều trị với Uromitexan và truyền nhiều nước có thể làm giảm đáng kể tần suất và độ nặng của các tác dụng phụ độc cho đường tiểu. Ðộc tính cho gan: Trong một số hiếm các trường hợp, tổn thương chức năng gan đã được ghi nhận, thể hiện bằng sự tăng các thông số cận lâm sàng tương ứng (SGOT, SGPT, phosphatase kiềm, bilirubin). Tác dụng lên hệ tim mạch: Bệnh cơ tim thứ phát do các thuốc độc tế bào gây ra đặc biệt được ghi nhận sau khi dùng cyclophosphamide liều cao (120-240mg/kg thể trọng). Hơn nữa, đó là các dấu hiệu chỉ điểm sự tăng độc tính lên tim của cyclophosphamide sau khi đã có xạ trị trước đó ở vùng tim và dùng đồng thời anthracycline hay pentostatin. Các u bướu thứ phát: Như khi điều trị với thuốc độc tế bào nói chung, điều trị với cyclophosphamide sẽ kéo theo nguy cơ bị các u bướu thứ phát và được xem như là di chứng muộn. Nguy cơ phát triển ung thư đường tiết niệu cũng như các thoái hóa loạn sản tủy tiến triển một phần tới bệnh bạch cầu cấp cũng tăng lên. Các nghiên cứu trên động vật cũng chứng tỏ nguy cơ ung thư bàng quang có thể được giảm đáng kể nhờ sử dụng hợp lý Uromitexan. Các tác dụng phụ khác: Hói đầu, một tác dụng phụ thường gặp, thường là hồi phục được. Các trường hợp thay đổi sắc tố ở lòng bàn tay, móng tay và bàn chân cũng được báo cáo. Ngoài ra, các tác dụng phụ sau cũng được quan sát: - Suy giảm khả năng sinh tinh trùng - đôi khi bất hồi phục-dẫn đến không có tinh trùng hay giảm tinh trùng kéo dài ; rối loạn phóng noãn bất hồi phục, ít xảy ra, dẫn đến vô kinh. - Viêm phổi mô kẽ, xơ hóa phổi mô kẽ mãn tính. - SIADH (hội chứng bài tiết ADH không thích ứng, hội chứng Schwartz-Bartter) với hạ Natri máu ứ nước. - Viêm da và niêm mạc. - Các phản ứng quá mẫn cảm, một số ca riêng lẻ tiến triển tới choáng. - Giảm thị lực tạm thời và các đợt chóng mặt.

Cyclophosphamide không được bảo quản trên +25 độ C. Dung dịch đã pha chế phải được sử dụng trong vòng 24 giờ sau khi pha chế (không được lưu trữ trên +8 độ C). Cyclophosphamide không được sử dụng sau thời hạn dùng được ghi trên bao bì.