Fluvas-QCM

Fluvastatin, một chất hạ cholesterol hoàn toàn tổng hợp, là một chất ức chế cạnh tranh của men HMF-CoA reductase trong khi men này chuyển HMG-CoA thành mevalonate, một tiền chất của các sterol, gồm cả cholesterol. Fluvastatin tác dụng chủ yếu ở gan và chủ yếu là một hợp chất racemate bao gồm hai đồng phân đối nhau, nhưng chỉ một đồng phân là có hoạt tính dược học. Sự ức chế sinh tổng hợp cholesterol làm giảm nồng độ cholesterol trong các tế bào gan, nên kích thích tăng sinh tổng hợp các thụ thể LDL và vì thế tăng hấp thụ các hát LDL. Qua cơ chế này cholesterol trong máu bị giảm. Fluvastatin sodium làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, apo-B và TG, làm tăng HDL-C trên bệnh nhân tăng cholesterol huyết và loạn chuyển hóa cholesterol hỗn hợp. Ðáp ứng điều trị được thấy rõ sau 2 tuần, và đáp ứng tối đa đạt được sau 4 tuần kể từ lúc bắt đầu điều trị và được duy trì trong suốt quá trình điều trị. Trong 3 nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi và chủ động đối chứng trên gần 1700 bệnh nhân có tăng cholesterol huyết tiên phát hoặc loạn chuyển hóa lipid hỗn hợp, Fluvastatin sodium 80mg được so sánh với Lescol 40mg, dùng thuốc một lần trước khi đi ngủ hoặc 2 lần/ngày trong trên 24 tuần điều trị. Trong những nghiên cứu này, Fluvastatin sodium đã làm giảm đáng kể cholesterol toàn phần, LDL-C, apo-B và TG và làm tăng HDL-C sau 24 tuần điều trị theo một mô hình liều từ thấp đến cao Trong số 857 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên dùng Fluvastatin sodium 80mg, 217 người có chứng loạn chuyển hóa lipid hỗn hợp tiên phát (Fredrickson IIb); được xác định bởi đường cơ bản của nồng độ triglycerid huyết tương ≥ 200mg/dL, có sự giảm triglycerid trung bình là 25%. Trên những bệnh nhân này, Fluvastatin sodium làm tăng đáng kể HDL-C là 13%. Tác dụng này thậm chí còn rõ hơn ở những bệnh nhân có nồng độ HDL-C rất thấp ở đường cơ bản (ví dụ: < 35mg/dL), ở những người này có tăng HDL-C là 16%. Sự giảm đáng kể cholesterol toàn phần, LDL-C và apo-B cũng đạt được. Trong những nghiên cứu này, những bệnh nhân có triglycerid > 400mg/dL được loại trừ. Trong những nghiên cứu về lipoprotein và bệnh xơ vữa động mạch vành (LCAS), tác dụng của fluvastatin đối với bệnh xơ vữa động mạch vành được đánh giá bằng phương pháp chụp định tính mạch vành trên những bệnh nhân nam và nữ (35-75 tuổi) có bệnh động mạch vành và tăng cholesterol huyết từ nhẹ đến vừa (đường cơ bản LDL-C 115-119mg/dL). Trong nghiên cứu lựa chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm mù kép và đối chứng trên lâm sàng này 429 bệnh nhân được điều trị bằng fluvastatin 40mg/ngày hoặc bằng placebo. Hình ảnh chụp định tính mạch vành được đánh giá ở mức đường cơ bản sau 2,5 năm điều trị. Ðiều trị bằng fluvastatin đã làm chậm tiến triển những tổn thương xơ vữa động mạch vành là 0,07mm (95% số điều trị bị cách quãng dao động từ -0,122 tới -0,022mm) sau hơn 2,5 năm khi đo thấy sự thay đổi ở mức tối thiểu của đường kính trong động mạch vành (fluvastatin là -0,028 so với placebo là -0,100mm).

- Hấp thu: Fluvastatin được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn (98%) sau khi uống viên Lescol 40mg trên những người tình nguyện nhị đói. Sau khi uống Fluvastatin sodium 80mg và so sánh với viên Lescol 40mg thì tốc độ hấp thu của fluvastatin là chậm hơn gần 60%, trong khi đó thời gian tồn lưu của fluvastatin lại tăng xấp xỉ 4 giờ. Khi no, thuốc được hấp thu với tốc độ chậm hơn. - Phân bố: Fluvastatin tác dụng chủ yếu ở gan, là cơ quan chính đối với sự chuyển hóa thuốc. Sinh khả dụng tuyệt đối được tính từ nồng độ trong hệ tuần hoàn là 24%. Dung tích phân phối thuốc (Vz/f) là 330 L). Trên 98% lượng thuốc lưu hành được gắn với các protein huyết tương, và sự gắn kết này không bị ảnh hưởng bởi nồng độ của fluvastatin hay bởi warfarin, salicylic acid và glyburide. - Chuyển hóa: Fluvastatin chủ yếu được chuyển hóa ở gan. Những thành phần chính lưu hành trong máu là fluvastatin không đổi và sản phẩm chuyển hóa không có hoạt tính dược lý N-desisopropyl-propionic acid. Những sản phẩm chuyển hóa hydroxylated có hoạt tính dược lý nhưng không lưu hành trong hệ tuần hoàn. Ðến nay con đường chuyển hóa fluvastatin qua gan ở người đã hoàn toàn được giải thích. Cũng có những con đường cytochrom P450 (CYP 450) chuyển hóa nhiều lần khác để chuyển hóa fluvastatin và sự chuyển hóa fluvastatin như vậy tương đối trơ đối với sự ức chế CYP 450, một nguyên nhân chính gây ra tách dụng phụ của thuốc và những tương tác thuốc. Một số nghiên cứu chi tiết in vitro đã nêu ra khả năng ức chế của fluvastatin đối với các isoenzyme CYP. Fluvastatin chỉ ức chế sự chuyển hóa những phức hợp được chuyển hóa bởi CYP 2C9. Mặc dù có khả năng vẫn tồn tại tương tác cạnh tranh giữa fluvastatin và các phức hợp là những chất nền CYP 2C9, như diclofenac, phenytoin, tolbutamide và warfarin, nhưng những số liệu lâm sàng lại cho thấy tương tác này không có khả năng xảy ra. - Thải trừ: Sau khi sử dụng 3H-fluvastatin ở những người tình nguyện khỏe mạnh, khoảng 6% chất được đánh dấu phóng xạ đào thải trong nước tiểu và 93% trong phân, và với lượng fluvastatin đo được ít hơn 2% so với lượng đưa vào. Ðộ thanh thải trong huyết tương (CL/f) đối với fluvastatin ở người là 1,8 ± 0,8 L/phút. Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái bền vững cho thấy không có bằng chứng về sự tích lũy sau khi dùng liều 80mg/ngày. Sau khi uống liều 40mg, thời gian bán hủy là 2,3 ± 0,9 giờ. Không có sự khác biệt đối với diện tích đường cong dưới nồng độ (AUC) được thấy khi fluvastatin được dùng khi ăn tối hay 4 giờ sau khi ăn tối. Dược động trên những đối tượng đặc biệt: Nồng độ huyết tương của fluvastatin không biến đổi do lứa tuổi hoặc giới tính của bệnh nhân. Tuy nhiên đáp ứng điều trị tăng được thấy ở phụ nữ và người già. Vì fluvastatin được thải trừ ban đầu qua đường mật và phụ thuộc đáng kể vào sự chuyển hóa trước hệ tuần hoàn nên có khả năng tích lũy thuốc ở người suy gan.

Fluvastatin là thuốc hạ cholesterol. Nó ức chế sản sinh cholesterol ở gan. Nó làm giảm tổng lượng cholesterol cũng như cholesterol LDL trong máu. Ldl-cholesterol được cho là cholesterol xấu là nguyên nhân chính gây bệnh mạch vành. Giảm nồng độ Ldl-cholesterol ngǎn cản tiến trình và có thể đảo ngược bệnh mạch vành vì vậy làm giảm cơn đau tim.

Fluvastatin sodium được chỉ định dùng làm thuốc hỗ trợ đối với chế độ ăn kiêng làm giảm lượng cholesterol toàn phần (total-C), cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C), apolipoprotein B (apo-B) và triglycerid (TG) bị tăng cao và đối với chứng tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) trên bệnh nhân tăng cholesterol huyết tiên phát và loạn chuyển hóa lipid huyết hỗn hợp (Fredrickson loại IIa và IIb). 

Trước khi bắt đầu điều trị bằng Fluvastatin sodium, bệnh nhân nên thực hiện chế độ ăn kiêng có ít cholesterol. Chế độ ăn kiêng này nên được duy trì trong suốt thời gian điều trị.

Thức ăn: Không có những khác biệt rõ ràng nào đối với tác dụng hạ lipid của fluvastatin khi thuốc được dùng trong bữa ăn tối hoặc 4 giờ sau khi ăn tối. Do không có tương tác giữa fluvastatin và các chất nền CYP 3A4, nên fluvastatin không tương tác với nước bưởi. Các chất kìm hãm acid mật: Fluvastatin nên được dùng ít nhất 4 giờ sau khi dùng resin (ví dụ: cholestyramine) để tránh một tương tác quan trọng do có sự gắn kết thuốc của resin. Các dẫn chất fibric acid (fibrates) và niacin (nicotinic acid): Việc dùng đồng thời fluvastatin với bezafibrate, gemfibrozil, ciprofibrate hoặc niacin (nicotinic acid) không có tác dụng trên lâm sàng liên quan đến sinh khả dụng của fluvastatin hoặc của thuốc hạ lipid được dùng phối hợp. Itraconazole và erythromycin: Việc dùng đồng thời fluvastatin với các chất ức chế cytochrom P450 (CYP) 3A4 itraconazole và erythromycin có những tác dụng tối thiểu đối với sinh khả dụng của fluvastatin. Vì có sự tham gia tối thiểu của men này đối với sự chuyển hóa fluvastatin nên có thể thấy rằng các chất ức chế CYP 3A4 khác không có khả năng ảnh hưởng đến sinh khả dụng của fluvastatin. Cyclosporin (ciclosporin): Các nghiên cứu trên những bệnh nhân ghép thận cho thấy sinh khả dụng của fluvastatin (với liều tới 40mg/ngày) không bị tăng cao đến mức đáng kể trên lâm sàng trên những bệnh nhân theo chế động ổn định dùng cyclosporin (ciclosporin). Không có tác dụng nào của fluvastatin (với liều tối đa 40mg/ngày) đố với nồng độ cyclosporin trong máu được thấy trong quá trình dùng đồng thời hai thuốc này. Rifampicin (rifampin): Việc dùng fluvastatin trên những người tình nguyện khỏe mạnh đã được điều trị trước đó bằng rifampicin (rifampin) dẫn đến kế quả là có sự giảm sinh khả dụng của fluvastatin khoảng gần 50%. Mặc dù hiện nay không có bằng chứng trên lâm sàng cho thấy hiệu quả của fluvastatin trong việc làm giảm nồng độ lipid bị thay đổi, nhưng đối với những bệnh nhân được điều trị dài hạn bằng rifampicin (ví dụ: điều trị bệnh lao) thì việc điều chỉnh liều fluvastatin một cách thích hợp sẽ đảm bảo được sự giảm thỏa đáng nồng độ lipid. Các thuốc chống đái tháo đường dùng đường uống: Ðối với những bệnh nhân dùng sulfonylureas (glibenclamid `glyburide`, tolbutamid) để điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (type 2) thì việc dùng thêm fluvastatin không dẫn đến những thay đổi đáng kể nào trên lâm sàng trong việc kiểm soát đường huyết. Phenytoin: Về tổng thể, những thay đổi dược động học phenytoin trong quá trình dùng đồng thời với fluvastatin là tương đối nhỏ và không đáng kể trên lâm sàng. Tuy vậy việc theo dõi thường lệ nồng độ huyết tương phenytoin vẫn thực hiện đầy đủ trong quá trình dùng đồng thời với fluvastatin. Tác dụng tối thiểu của phenytoin đối với dược động học của fluvastatin cho thấy việc điều chỉnh liều fluvastatin không cần thiết khi dùng đồng thời với phenytoin. Propranolol, losartan và digoxin: Không có những tương tác đáng kể nào trên lâm sàng xảy ra khi fluvastatin được dùng đồng thời với propranolol, digoxin hoặc losartan. Dựa trên các số liệu dược động học thì không cần có sự theo dõi hoặc điều chỉnh liều nào khi dùng đồng thời fluvastatin với các thuốc này. Các thuốc đối kháng receptor H2 histamin và các thuốc ức chế bơm proton: Việc dùng đồng thời fluvastatin với cimetidine, ranitidine hoặc omeprazole dẫn đến kết quả là có sự tăng sinh khả dụng của fluvastatin, tuy nhiên, không ảnh hưởng trên lâm sàng. Trong khi những nghiên cứu thêm về tương tác thuốc chưa được thực hiện thì có thể xem các thuốc kháng receptor H2/ức chế bơm proton là không có khả năng ảnh hưởng tới sinh khả dụng của fluvastatin. Warfarin: Trên những người tình nguyện khỏe mạnh, việc dùng fluvastatin và warfarin (liều duy nhất) không gây hiệu quả âm tính đối với nồng độ warfarin trong huyết tương và thời gian prothrombin so với việc dùng warfarin một mình. Tuy nhiên, có những biến cố cá biệt trong các giai đoạn chảy máu và/hoặc thời gian prothrobin bị tăng đã được báo cáo trên một số rất ít bệnh nhân dùng đông thời fluvastatin và warfarin. Việc theo dõi thời gian prothrombin được khuyến cáo khi việc điều trị fluvastatin bắt đầu, ngừng hoặc thay đổi liều trên bệnh nhân đang dùng warfarin.

Fluvastatin sodium nói chung được dung nạp tốt. Các tác dụng phụ, cả về lâm sàng và sinh hóa thường nhẹ và thoáng qua. Trong các nghiên cứu đối chứng dùng placebo (thuốc vờ), tác dụng phụ xuất hiện với tần xuất 1% hoặc cao hơn (so với placebo) là khó tiêu (4,7%), mất ngủ (1,3%), buồn nôn (1,2%), đau bụng (1,1%), và đau đầu (1,1%). Chỉ những tác dụng phụ với tần xuất ≥ 1,0% có thể do việc điều trị bằng Fluvastatin sodium là những triệu chứng đường tiêu hóa nhẹ. Hiếm trường hợp có phản ứng quá mẫn, chủ yếu là phát ban, mày đay, nhưng rất hiếm có các phản ứng ngoài da khác, giảm tiểu cầu, phù mạch, phù mặt, viêm mạch, và các phản ứng giống lupus ban đỏ được báo cáo trong thời gian sau khi đưa thuốc ra thị trường. Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy các tác dụng phụ với Fluvastatin sodium 80mg dùng liều khởi đầu ngày/lần cũng tương tự về tần xuất, tính chất và mức độ nặng nhẹ như đối với viên nhộng 40mg dùng liều ngày/lần. Ảnh hưởng lên kết quả xét nghiệm: Những bất thường sinh hóa chức năng gan có liên quan đến các chất ức chế HMG-CoA reductase và các thuốc hạ lipid khác. Sự tăng cao liên tục hơn 3 lần so với mức bình thường của men gan thấy xuất hiện ở một số lượng nhỏ bệnh nhân (1-2%). Ða số những phát hiện bất thường về sinh hóa này đều không có triệu chứng và có thể giải quyết được hoặc trở về các giá trị như trước khi điều trị sau khi ngừng điều trị.

Bảo quản dưới 25 độ C.