Cinod 10

1. Tác dụng chống tăng huyết áp (1); Trong nhiều mô hình khác nhau về tăng huyết áp trên động vật (chuột cống tăng huyết áp tự phát, chuột cống và chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, chuột cống tăng huyết áp do muối DOCA và chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ), một liều đơn cilnidipine dùng đường uống cho thấy tác dụng hạ huyết áp từ từ và kéo dài phụ thuộc liều ở liều 1 mg/kg hoặc cao hơn. Ngược lại, nó cho thấy tác dụng hạ huyết áp yếu ở chuột cống có huyết áp bình thường. Thời gian tác dụng không kéo dài khi dùng một liều cao quá mức. Ở chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, cilnidipine cho thấy tác dụng cộng thêm khi được dùng đồng thời với một thuốc chẹn β hoặc thuốc ức chế men chuyển angiotensin. (2) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ và ở chó tăng huyết áp do bệnh mạch máu thận, các liều cilnidipine lặp lại dùng đường uống có tác dụng làm hạ huyết áp ổn định mà không cho thấy sự giảm dần. Ngừng dùng cilnidipine không gây hồi ứng về huyết áp. (3) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát tỉnh táo và không bị kiềm chế, cilnidipine không làm tăng nhịp tim trong khi hạ huyết áp. Cilnidipine không làm tăng nồng độ noradrenaline huyết tương trong khi hạ huyết áp, cũng không làm giảm đáng kể nồng độ này như đã gây ra do thuốc phong bế adrenergic guanethidine sulfate). Cilnidipine không gây hạ huyết áp tư thế đứng, mặc dù thuốc phong bế hạch (pentolinium) đã gây ra trong nghiệm pháp bàn nghiêng (tilt test) sử dụng thỏ. (4) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, một liều đơn cilnidipine mỗi ngày dùng đường uống cho thấy tác dụng hạ huyết áp được duy trì trong 24 giờ và vẫn còn rõ rệt vào sáng sớm hôm sau. Phân tích phổ năng lượng của các khoảng R-R trong điện tâm đồ 24 giờ đã phát hiện là cilnidipine không làm tăng hoạt tính giao cảm hoặc nhịp tim ở dạng đáp ứng phản xạ đối với sự giảm huyết áp. 2. Tác dụng ức chế trên đáp ứng tăng huyết áp gây ra do stress (1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát tỉnh táo và không bị kiềm chế, cilnidipine ức chế sự tăng huyết áp và nồng độ norepinephrine trong huyết tương gây ra do stress lạnh. Cilnidipine còn ức chế sự tăng huyết áp gây ra do stress phản lực không khí (stress tinh thần) ở chuột cống. (2) Ở những người nam tình nguyện trưởng thành khỏe mạnh có huyết áp tăng 20% hoặc cao hơn trong thử nghiệm stress lạnh, cilnidipine đã ức chế sự tăng huyết áp gây ra do stress lạnh. 3. Tác dụng ức chế trên đáp ứng tăng huyết áp gây ra do kích thích giao cảm (1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát được chọc tủy sống, cilnidipine ức chế sự tăng huyết áp gây ra do kích thích giao cảm bằng điện. (2) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát với động mạch mạc treo ruột được cô lập và truyền dịch, cilnidipine cũng ức chế sự phóng thích norepinephrine gây ra do kích thích giao cảm bằng điện. 4. Tác dụng trên tuần hoàn não (1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát, cilnidipine không làm giảm lưu lượng máu não ngay cả khi dùng liều làm giảm huyết áp 30-40% ở chuột cống. Cơ chế tự điều hòa lưu lượng máu não vẫn được duy trì thỏa đáng trong khi huyết áp giảm xuống. (2) Ở bệnh nhân tăng huyết áp bị làm phức tạp thêm do bệnh mạch máu não, lưu lượng máu não vẫn được duy trì trong khi huyết áp được giảm xuống. 5. Tác dụng trên chức năng tim (1) Ở chó, cilnidipine làm giảm nhịp tim và co cơ tim ở các liều cao hơn liều gây tăng lưu lượng máu động mạch. (2) Ở chó được gây mê mở ngực, cilnidipine làm giảm sự tiêu thụ oxy của cơ tim ở liều gây hạ huyết áp. Tại thời điểm này, cilnidipine không gây nhịp tim nhanh, cũng không ảnh hưởng đến sự co bóp của tim. (3) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipine không ảnh hưởng đến nhịp tim trong khi huyết áp giảm, và ở những bệnh nhân có tỷ lệ tim-ngực (CTR) bất thường, cilnidipine làm cải thiện tỷ lệ tim-ngực. 6. Tác dụng trên chức năng thận (1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát được gây mê, cilnidipine làm tăng thể tích nước tiểu, lưu lượng máu qua thận và tốc độ lọc của cầu thận ở liều gây hạ huyết áp. Cilnidipine cũng làm tăng thể tích nước tiểu, lưu lượng máu qua thận và tốc độ lọc của cầu thận khi chức năng thận bị giảm do endothelin. (2) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipine không ảnh hưởng đến chức năng thận trong khi huyết áp được giảm xuống. 7. Tác dụng trên rối loạn tim mạch liên quan với tăng huyết áp (1) Ở chuột cống tăng huyết áp tự phát dễ đột quỵ, một liều đơn cilnidipine hàng ngày đã ngăn chặn sự xuất hiện đột quỵ và cải thiện tỷ lệ sống sót. Ngoài ra, cilnidipine còn làm giảm sự phì đại tim (trọng lượng tim tăng), dày thành thất trái, xơ hóa cơ tim và các tổn thương ở thận. Hơn nữa, cilnidipine còn làm giảm sự dày lớp giữa của thành động mạch vành và làm giảm hàm lượng calci trong động mạch chủ. (2) Ở những bệnh nhân tăng huyết áp vô căn, cilnidipine làm giảm chỉ số xơ vữa động mạch và lipid peroxide trong huyết thanh. 8. Cơ chế tác dụng (1) Các dữ liệu trên thực nghiệm đã cho thấy cilnidipine gắn kết với các vị trí gắn dihydropyridine của kênh calci phụ thuộc điện thế type L và ức chế dòng Ca2+ đi vào qua màng tế bào của cơ trơn mạch máu qua kênh này (in vitro trên thỏ). Do đó cơ trơn mạch máu giãn ra, gây giãn mạch. Qua cơ chế này, cilnidipine được xem là có tác dụng làm hạ huyết áp. (2) Cilnidipine ức chế dòng Ca2+ đi vào qua kênh calci phụ thuộc điện thế type N ở màng tế bào thần kinh giao cảm. Sự ức chế dòng Ca2+ đi vào qua kênh calci phụ thuộc điện thế type N đã được quan sát thấy trong một phạm vi nồng độ thuốc tương tự như nồng độ ức chế kênh Ca2+ phụ thuộc điện thế type L (in vitro trên chuột cống). Do đó, sự phóng thích norepinephrine từ đầu tận cùng dây thần kinh giao cảm bị ức chế. Cilnidipine được cho là ức chế sự tăng nhịp tim phản xạ có thể qua trung gian sự hoạt hóa giao cảm sau giảm huyết áp và ức chế tăng huyết áp liên quan với stress qua cơ chế này.

1.Nồng độ thuốc trong huyết tương Khi dùng một liều đơn cilnidipine 5 mg, 10 mg hoặc 20 mg đường uống cho 6 người nam tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) được ghi nhận tương ứng là 4,7 ng/mL, 5,4 ng/mL và 15,7 ng/mL, và diện tích dưới đường cong (AUC0-24) tương ứng là 23,7 ng•giờ/mL, 27,5 ng•giờ/mL và 60,1 ng•giờ/mL. Như vậy cả hai thông số đều tăng theo cách phụ thuộc liều dùng. Dược động học của thuốc này cũng đã được đánh giá ở những bệnh nhân bị suy chức năng thận (creatinine huyết thanh: 1,5-3,1 mg/dL) sau khi dùng một liều đơn 10 mg đường uống ở bệnh nhân tăng huyết áp, và không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về dữ liệu dược động học của thuốc này so với dữ liệu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Việc dùng lặp lại thuốc này đường uống với liều 10 mg, 1 lần/ngày trong 7 ngày ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận không gây ra các sự khác biệt về dữ liệu dược động học so với dữ liệu ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường. 2. Chuyển hóa và thải trừ Dựa vào các chất chuyển hóa đã được nhận dạng trong huyết tương và nước tiểu của những người nam tình nguyện khỏe mạnh, người ta cho rằng đường chuyển hóa chính của cilnidipine là sự khử methyl của nhóm methoxyethyl, tiếp theo bởi sự thủy phân ester cinnamyl và oxy hóa vòng dihydropyridine. CYP3A4 được cho là liên quan chủ yếu và CYP2C19 liên quan một phần vào sự khử methyl của nhóm methoxyethyl (in vitro). Tác dụng chẹn kênh calci của chất chuyển hóa có nhóm methoxyethyl bị khử methyl chỉ bằng 1/100 tác dụng của hợp chất gốc (trên thỏ). Khi dùng lặp lại một liều đơn cilnidipine 10 mg, 1 lần/ngày đường uống trong 7 ngày cho những người nam tình nguyện khỏe mạnh, không có hợp chất cilnidipine dạng không đổi được thải trừ nhưng 5,2% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa (Việc sử dụng cilnidipine đã được duyệt là 1 lần/ngày dùng đường uống sau bữa ăn sáng.) Một thí nghiệm in vitro đã cho thấy cilnidipine gắn kết 99,3% với protein huyết thanh người.

Cilnidipine được chỉ định để điều trị tăng huyết áp.

Người lớn : thông thường dùng liều 5-10 mg cilnidipine đường uống, 1 lần/ngày sau bữa ăn sáng. Liều dùng có thể được điều chỉnh theo tuổi và triệu chứng của bệnh nhân. Có thể tăng liều lên 20 mg/lần/ngày nếu đáp ứng đối với thuốc là không đủ. Người cao huyết áp nặng: dùng liều 10-20 mg đường uống, 1 lần/ngày sau bữa ăn sáng.

Digoxin, cimetindine, rifapicin, miconazole, nước bưởi..

Đã quan sát thấy các phản ứng phụ, kể cả các bất thường về kết quả xét nghiệm ở 414 bệnh nhân (6,95%) trong số 5.958 bệnh nhân trong các nghiên cứu vào thời điểm thuốc được duyệt và trong các nghiên cứu hậu mãi (vào cuối giai đoạn tái kiểm tra). Các phản ứng phụ có ý nghĩa lâm sàng 1) Rối loạn chức năng gan và vàng da (không rõ tần suất): Rối loạn chức năng gan và vàng da đi kèm với tăng AST (GOT), ALT (GPT) và γ-GTP có thể xảy ra. Vì vậy, cần phải theo dõi sát, nếu quan sát thấy bất kỳ bất thường nào thì cần tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng dùng thuốc. 2) Giảm tiểu cầu (tỷ lệ: <0,1%): Vì giảm tiểu cầu có thể xảy ra, cần phải theo dõi sát, nếu quan sát thấy bất kỳ bất thường nào thì cần tiến hành các biện pháp thích hợp như ngừng dùng thuốc.