Brilinta

Ticagrelor, một thành phần của nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidine (CPTP);, một thuốc đối kháng thụ thể chọn lọc adenosine diphosphate (ADP) hoạt động trên thụ thể P2Y12ADP có thể ngăn cản quá trình hoạt hóa và kết tập tiểu cầu qua trung gian ADP. Ticagrelor có hoạt tính khi dùng đường uống và tương tác thuận nghịch với thụ thể P2Y12 ADP của tiểu cầu. Ticagrelor không tương tác với vị trí gắn ADP của chính nó, nhưng lại tương tác với thụ thể P2Y12 ADP của tiểu cầu để ngăn chặn việc dẫn truyền tín hiệu.

- Khởi phát tác động: Trên những bệnh nhân bị bệnh động mạch vành ổn định sử dụng ASA, ticagrelor cho thấy khởi phát nhanh tác động dược lý với khả năng ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) trung bình ở nhóm dùng ticagrelor sau 0,5 giờ sử dụng liều nạp 180 mg vào khoảng 41%, hiệu quả ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) tối đa là 89% sau khi dùng thuốc 2-4 giờ và duy trì tiếp 2-8 giờ. 90% bệnh nhân có mức độ ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) cuối cùng là > 70% sau hai giờ dùng thuốc. - Tác động tồn dư : Nếu có kế hoạch phẫu thuật bắc cầu mạch vành, có tăng nguy cơ xuất huyết so với clopidogrel nếu ngưng dùng ticagrelor chưa đủ 96 giờ trước khi tiến hành phẫu thuật. - Dữ liệu về chuyển đổi thuốc: Việc chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor làm tăng 26,4% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) và chuyển từ ticagrelor sang dùng clopidogrel làm giảm 24,5% sự ức chế kết tập tiểu cầu (IPA). Bệnh nhân có thể chuyển từ clopidogrel sang dùng ticagrelor mà không bị gián đoạn hiệu quả kháng tiểu cầu (xem phần Liều Lượng và Cách Dùng).

Dùng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA), được chỉ định để phòng ngừa các biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân người lớn bị Hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên `non ST elevation Myocardial Infarction - NSTEMI`, hoặc nhồi máu cơ tim có ST chênh lên `ST elevation Myocardial Infarction - STEMI`; gồm bệnh nhân được điều trị nội khoa, và bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da (percutaneous coronary intervention - PCI) hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành (coronary artery by-pass grafting - CABG).

Ticagrelor cơ bản là một cơ chát của enzym CYP3A4 và ức chế yếu CYP3A4. Ticagrelor cũng là một cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và ức chế yếu P-gp và có thể gây tăng nòng độ và thời gian tiếp xúc các cơ chất P-gp. Ảnh hướng của các thuốc khác đến ticaqrelor Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP3A4 Các chất ức chẽ CYP3A4 • Các chất ức ché mạnh CYP3A4 0 Dùng đồng thời ketoconazol với ticagrelor làm tăng 2,4 làn cmax và 7,3 làn AUC của ticagrelor. Làm giảm 89% Cmax và 56% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất ức chẽ mạnh CYP3A4 khác (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) cũng có tác động tương tự và chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 với ticagrelor (xem phàn Chống chỉ định). • Các chất ức chế vừa CYP3A4 ũ Dùng đồng thời diltiazem với ticagrelor làm tăng 69% Cmax và 2,7 làn AUC của ticagrelor, làm giảm 38% Cmax và không đổi AUC của chát chuyển hóa có hoạt tính. Ticagrelor không ảnh hưởng đền nồng độ diltiazem trong máu. Các chất ức chế vừa CYP3A4 khác (ví dụ, amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) cũng dự kiến có tác động tương tự và được dùng đòng thời với BRILINTA. Các chất cảm ứng CYP3A Dùng đòng thời ritampicin với ticagrelor làm giảm 73% CmaxVà 86% AUC của ticagrelor. Không đổi Cmax và giảm 46% AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất cảm ứng CYP3A khác (ví dụ, dexamethason, phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) cũng làm giảm nòng độ và thời gian tiếp xúc với ticagrelor. Dùng đồng thời ticagrelor với chát cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm mức tiếp xúc và hiệu quả của ticagrelor vì vậy không khuyến khích dùng đồng thời các thuốc này với ticagrelor. Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A) Dùng đồng thời cyclosporin (600 mg) với ticagrelor làm tăng nồng độ tối đa của ticagrelor (Cmax) gãp 2,3 làn và diện tích dưới đường cong (AUC) gấp 2,8 làn. Chát chuyển hóa có hoạt tính tăng 32% diện tích dưới đường cong (AUC) và giảm 15% nồng độ tối đa khi có sự hiện diện của cyclosporin. Chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các hoạt chát khác có tác dụng ức chế P-glycoprotein (P-gp) mạnh và ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidin), cũng cỏ thể gây tăng nồng độ và thời gian tiếp xúc của ticagrelor. Nếu không thể tránh dùng chung với các thuốc này, càn thận trọng khi dùng. Những chất khác Các nghiên cứu tương tác dược lý trên lâm sàng chứng minh dùng đòng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc sự kết tập tiểu càu kích thích bởi ADP so với ticagrelor riêng lẻ. Néu có chỉ định lâm sàng, thận trọng khi kết hợp các thuốc làm biến đổi quá trình đông máu với ticagrelor. Đã có ghi nhận nòng độ ticagrelor tăng gấp 2 làn sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi hàng ngày (3 X 200 ml). Mức độ nghiêm trọng của sự gia tăng nồng độ này được cho là không liên quan trên lâm sàng ở hàu hết bệnh nhân. Anh hưởng cúạ ticạgrel.ọr đến các thuọs khác Thuốc chuyển hóa bởi enzym CYP3A4 • Simvastatin - Dùng đòng thời ticagrelor với simvastatin làm tăng 81 % cmax và 56% AUC của simvastatin, làm tăng 64% Cmax và 52% AUC của acid simvastatin ở một vài cá thể có thể tăng lên 2 đến 3 làn. Dùng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra các phản ứng ngoại ý của simvastatin và càn cân nhác với lợi ích tiềm năng. Simvastatin không ảnh hưởng đến nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor cũng có tác động tương tự đối với lovastatin. Không khuyến cáo dùng chung Ticagrelor với simvastatin và lovastatin liều cao hơn 40 mg (xem phàn Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). • Atorvastatin - Dùng đồng thời atorvastatin và ticagrelor làm tăng 23% CmaxVà 36% AUC của acid atorvastatin. Các mức tăng AUC và Cmax tương tự cũng ghi nhận được ở tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin. Sự gia tăng này không có ý nghĩa lảm sàng. • Không loại trừ ảnh hưởng tương tự của BRILINTA đến những statin khác cùng chuyển hóa qua enzym CYP3A4. Bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO dùng nhiều loại statin khác nhau, nhưng không có quan ngại về tính an toàn của statin trên 93% cá thể dùng những thuốc này. Ticagrelor là một chất ức chế nhẹ CYP3A4. Không khuyến cáo dùng đòng thời ticagrelor và các cơ chất CYP3A4 có chỉ số trị liệu hẹp (như là cisaprid và các alkaloid cựa lúa mạch) vì ticagrelor có thể gây tăng mức tiếp xúc với những thuốc này. Các cơ chất cùa P-glycoprotein (P-gp) (bao gom digoxin, cyclosporin) Dùng đòng thời với ticagrelor làm tăng 75% Cmax và 28% AUC của digoxin. Nồng độ đáy trung bình của digoxin tăng 30% khi dùng chung với ticagrelor, ở vài cá thể có thể táng tối đa lên gấp đôi. Sự có mặt digoxin không làm ảnh hưởng đến Cmax và AUC của ticagrelor và các chát chuyển hóa cỏ hoạt tính. Do đỏ, khuyến cáo nên theo dõi kỹ lâm sàng và/hoặc cận lâm sàng khi dùng đồng thời ticagrelor với các thuốc có cửa sổ trị liệu hẹp phụ thuộc P-gp như digoxin (xem phàn Lưu Ý và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Ticagrelor không ảnh hưởng nồng độ cyclosporin trong máu. Tác động của ticagrelor trên các cơ chất của P-gp chưa được nghiên cứu. Các thuốc chuyển hóa qua enzym CYP2C9 Dùng đồng thời ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ cả 2 thuốc trong huyết tương, cho tháy ticagrelor không phải là chất ức chẽ CYP2C9 và rất có thể không làm thay đổi sự chuyển hóa của các thuốc qua enzym CYP2C9 như warfarin và tolbutamid. Thuốc viên uống ngừa thai Dùng đòng thời ticagrelor và levonorgrestrel và ethinyl estradiol làm tăng khoảng 20% mức tiếp xúc của ethinyl estradiol nhưng không làm thay đổi dược động học của levonorgrestrel. Trên lâm sàng, không ảnh hưởng hiệu quả của thuốc viên uống ngừa thai khi dùng đồng thời levonorgrestrel và ethinyl estradiol với ticagrelor. Các thuốc gây nhịp tim chậm Do có ghi nhận hàu hết các trường hỢp ngưng thất và rối loạn nhịp chậm đều không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng đòng thời ticagrelor với thuốc gây nhịp tim chậm (xem phần Lưu Ỷ và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Tuy nhiên không có bằng chứng về các phản ứng ngoại ý đáng kể trên lâm sàng được ghi nhận trong nghiên cứu PLATO sau khi dùng đông thời với một hoặc nhiều thuốc gây nhịp tim chậm (ví dụ, 96% ca dùng chẹn beta, 33% ca dùng chẹn kênh calci diltiazem và verapamil và 4% ca dùng digoxin). Các liệu pháp phối hợp thuốc khác Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được phối hợp với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, chẹn bêta, thuốc ức ché men chuyển angiotensin và thuốc ức chẽ thụ thể angiotensin khi càn dùng chung dài hạn và cũng được phối hợp với heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp và chất ức chế Gpllb/llla tiêm tĩnh mạch dùng ngắn hạn (xem phàn Dặc Tính Dược Lực Học). Không quan sát thấy bằng chứng về các tương tác bẩt lợi đáng kể trên lâm sàng với những thuốc này. Dùng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian kích hoạt thromboplastin bán phàn (activated partial thromboplastin time - aPTT), thời gian kích hoạt đỏng máu (activated coagulation time - ACT) hoặc phép phân tích yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực có thể xảy ra, nên thận trọng khi kết hợp ticagrelor với các thuốc biển đổi sự đông máu (xem phàn Lưu Ỷ và Thận Trọng Đặc Biệt Khi Dùng). Đă có báo cáo các trường hợp chảy máu trong da bát thường với các thuốc tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) (ví dụ, paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor do có thể gây tảng nguy cơ chảy máu.