Avastin

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng Những thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành trên những bệnh nhân bị nhiều loại khối u ác tính khác nhau được điều trị với Avastin, phần lớn là phối hợp với hóa trị. Những dữ liệu về tính an toàn của Avastin được lấy từ các thử nghiệm lâm sàng gồm hơn 3500 bệnh nhân được trình bày trong phần này. Về kinh nghiệm sau khi thuốc ra thị trường, xin xem phần Kinh nghiệm sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Về chi tiết của những nghiên cứu chủ chốt, bao gồm đề cương và những kết quả về hiệu quả chính của nghiên cứu, xin xem phần Những nghiên cứu về hiệu quả/lâm sàng. Những phản ứng có hại nghiêm trọng nhất của thuốc là: - Thủng đường tiêu hóa (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) - Xuất huyết kể cả xuất huyết phổi/ho ra máu, thường xảy ra ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN) (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). - Thuyên tắc huyết khối động mạch (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Các phân tích dữ liệu an toàn trên lâm sàng gợi ý rằng tăng huyết áp và protein niệu xảy ra khi điều trị với Avastin có thể phụ thuộc liều. Các phản ứng có hại của thuốc thường được ghi nhận nhất trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân sử dụng Avastin là: tăng huyết áp, mệt mỏi hoặc suy nhược, tiêu chảy và đau bụng. Bảng 1 liệt kê tất cả những phản ứng có hại của thuốc do sử dụng Avastin phối hợp với những phác đồ hóa trị khác nhau trong nhiều chỉ định. Những phản ứng này đã xảy ra, hoặc là với ít nhất 2% độ khác biệt so với nhóm chứng (phản ứng mức độ 3-5 theo NCI-CTC `Viện ung thư Quốc Gia-Tiêu chí độc tính thường gặp`, hoặc là với ít nhất 10% độ khác biệt so với nhóm chứng (phản ứng mức độ 1-5 theo NCI-CTC), và chúng đã xảy ra ít nhất là ở một trong số các thử nghiệm lâm sàng chủ chốt. Những phản ứng có hại của thuốc được liệt kê trong bảng này nằm trong hai mức sau: Rất hay gặp (≥ 10%) và Hay gặp (≥ 1% - < 10%). Những phản ứng có hại của thuốc cũng đã được phân vào những nhóm phù hợp trong bảng dưới, theo tỷ lệ cao nhất mà chúng được quan sát thấy trong bất kỳ thử nghiệm lâm sàng chủ chốt nào. Trong mỗi nhóm theo tần suất xuất hiện này, những phản ứng có hại của thuốc được trình bày theo thứ tự giảm dần về mức độ nghiêm trọng. Một số những phản ứng có hại là những phản ứng thường được quan sát thấy khi dùng hóa trị (ví dụ như hội chứng loạn cảm giác đỏ lòng bàn tay-bàn chân do capecitabine, và bệnh lý thần kinh cảm giác ngoại biên do paclitaxel hoặc oxaliplatin); tuy nhiên, cũng không loại trừ được khả năng điều trị Avastin đã làm nặng hơn những phản ứng này. Thông tin thêm về những phản ứng có hại nghiêm trọng và có chọn lọc của thuốc Những phản ứng ngoại ý dưới đây, được đánh giá độc tính theo NCI-CTC, đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin: Thủng đường tiêu hóa (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Nhiều trường hợp thủng đường tiêu hóa nghiêm trọng đã xảy ra do Avastin. Những trường hợp thủng đường tiêu hóa đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng với tỷ lệ dưới 1% trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy; và lên đến 2% trên những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn và ung thư tế bào thận di căn. Cũng đã thấy có trường hợp bị thủng đường tiêu hóa trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát. Có khoảng 1/3 các trường hợp thủng đường tiêu hóa nặng bị tử vong, chiếm từ 0,2% đến 1% tổng số bệnh nhân được điều trị với Avastin. Những biến cố này có biểu hiện khác nhau về hình thức và độ nặng, thay đổi từ hơi tự do thấy trên phim X-quang bụng không cản quang, tự hồi phục không cần điều trị; cho đến thủng ruột với áp-xe ổ bụng và tử vong. Trong một vài trường hợp, đã có sẵn tình trạng viêm bên trong ổ bụng, hoặc là do bệnh loét dạ dày, hoại tử khối u, viêm túi thừa hoặc viêm đại tràng do hóa trị. Mối liên hệ nhân quả giữa tiến trình viêm bên trong ổ bụng và thủng đường tiêu hóa do Avastin vẫn chưa được xác lập. Đường rò (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Sử dụng Avastin có liên quan đến những trường hợp bị đường rò nghiêm trọng, kể cả tử vong Những đường rò ở đường tiêu hóa đã được báo cáo với tỷ lệ lên đến 2% ở những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn và ít gặp hơn ở những chỉ định khác. Ngoài ra, những đường rò có liên quan đến những cơ quan khác trong cơ thể ngoài hệ tiêu hóa (ví dụ rò khí-thực quản, rò phế quản-màng phổi, rò tiết niệu-sinh dục, rò đường mật) đã được báo cáo với tỷ lệ ít gặp ở những bệnh nhân dùng Avastin trong những nghiên cứu lâm sàng và trong những báo cáo sau khi thuốc ra thị trường. Các biến cố này đã được báo cáo tại những thời điểm khác nhau trong suốt quá trình điều trị, từ 1 tuần cho đến hơn một năm kể từ lúc bắt đầu dùng Avastin, mà phần lớn là xảy ra trong vòng 6 tháng đầu của điều trị. Xuất huyết Trong những thử nghiệm lâm sàng ở mọi chỉ định, tỷ lệ toàn bộ những biến cố chảy máu độ 3-5 theo NCI-CTC là từ 0,4% đến 5% trên những bệnh nhân được điều trị với Avastin, so với tỷ lệ từ 0 đến 2,9% trên những bệnh nhân trong nhóm chứng chỉ dùng hóa trị. Các biến cố xuất huyết ghi nhận được trong các nghiên cứu lâm sàng về Avastin phần lớn là xuất huyết liên quan đến khối u (xem dưới đây) và xuất huyết da niêm mạc nhẹ (ví dụ chảy máu cam) Xuất huyết liên quan đến khối u: Xuất huyết phổi/Ho ra máu nặng hoặc ồ ạt đã được ghi nhận chủ yếu trong những nghiên cứu ở những bệnh nhân bị ung thư phối không phải tế bào nhỏ (UTPKTBN). Những yếu tố nguy cơ bao gồm: có tế bào vảy trên mô học, được điều trị với thuốc chữa thấp khớp/kháng viêm, được điều trị với thuốc kháng đông, được xạ trị trước đó, được dùng Avastin, có tiền sử bị xơ vữa động mạch, khối u nằm ở trung tâm và khối u tạo hang trước hoặc trong khi điều trị. Chỉ có hai biến số cho thấy có mối tương quan có ý nghĩa về mặt thống kê đến sự chảy máu là: liệu pháp Avastin và tế bào vảy trên mô học. Những bệnh nhân bị UTPKTBN mà đã được biết là có tế bào vảy trên mô học hoặc có nhiều loại tế bào khác nhau nhưng tế bào vảy chiếm ưu thế trên mô học đã bị loại ra trong những nghiên cứu về sau; trong khi những bệnh nhân với mô học của khối u chưa được biết vẫn được thu nhận. Ngoại trừ những trường hợp có tế bào vảy chiếm ưu thế trên mô học, ở những bệnh nhân bị UTPKTBN, các biến cố ở mọi mức độ đã được quan sát thấy với tỷ lệ lên đến 9% khi được điều trị với Avastin phối hợp hóa trị, trong khi tỷ lệ này là 5% ở những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần. Những biến cố độ 3-5 đã được ghi nhận ở 2,3% số bệnh nhân được điều trị với Avastin phối hợp hoá trị, so với < 1% số bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần. Xuất huyết phổi/Ho ra máu mức độ nặng hoặc ồ ạt có thể xảy ra đột ngột và có đến 2/3 những trường hợp xuất huyết phổi nặng đã bị tử vong (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Xuất huyết đường tiêu hóa, kể cả chảy máu trực tràng và tiêu phân đen đã được báo cáo ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng, và đã được đánh giá là xuất huyết liên quan đến khối u. Xuất huyết liên quan khối u cũng đã xảy ra trên những loại khối u khác và trên khối u ở những vị trí khác, dù rất hiếm gặp, trong đó có một trường hợp chảy máu hệ thần kinh trung ương (TKTƯ) trên bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm có di căn đến hệ thần kinh trung ương. Tỷ lệ chảy máu TKTƯ trên bệnh nhân di căn TKTƯ không được điều trị và có dùng bevacizumab cũng chưa được đánh giá một cách tiền cứu trong các nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên. Trong một phân tích thăm dò hồi cứu dựa trên số liệu của 13 thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân có các loại khối u khác nhau, trong số bệnh nhân điều trị với bevacizumab có 3 bệnh nhân trong số 91 (3,3%) có di căn tới não có biểu hiện chảy máu TKTƯ (tất cả đều ở mức độ 4), so với 1 bệnh nhân (mức độ 5) trong 96 bệnh nhân (1%) trong nhóm không sử dụng bevacizumab. Trong hai nghiên cứu đang tiến hành điều trị trên các bệnh nhân có di căn não, tính tới thời điểm phân tích an toàn sơ bộ, có 1 trường hợp chảy máu TKTƯ mức độ 2 trên 83 đối tượng điều trị với bevacizumab (1,2%). Chảy máu nội sọ có thể gặp trên các bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm tái phát. Trong nghiên cứu AVF3708g, chảy máu TKTƯ (mức độ 1) đã xuất hiện trên 2,4% (2/84) bệnh nhân trong nhóm dơn trị Avastin và 3,8% (3/97) trong nhóm diều trị kết hợp Avastin và irinotecan (ở các mức độ 1,2 và 4) Qua tất cả các thử nghiệm lâm sàng, có 20% - 40% bệnh nhân được điều trị với Avastin Bị chảy máu da niêm mạc. Thường gặp nhất là chảy máu cam độ I theo NCI-CTC, kéo dài dưới 5 phút, tự khỏi không cần can thiệp y tế và không đòi hỏi phải thay đổi phác đồ điều trị Avastin. Những dữ liệu an toàn trên lâm sàng gợi ý rằng tỷ lệ bị chảy máu niêm mạc nhẹ (như chảy máu cam) có thể tùy thuộc vào liều dùng. Cũng có những biến cố xuất huyết niêm mạc nhẹ ở những vị trí khác,tuy ít gặp hơn, như chảy máu nướu răng và chảy máu âm đạo. Tăng huyết áp (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Tỷ lệ tăng huyết áp (với mọi mức độ) lên đến 34% ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin, trong khi tỷ lệ này là 14% ở những bệnh nhân thuộc nhóm chứng. Trong những thử nghiệm lâm sàng cho tất cả các chỉ định, tỷ lệ toàn bộ các trường hợp tăng huyết áp độ 3-4 theo NCI-CTC ở những bệnh nhân dùng Avastin nằm trong khoảng từ 3,0% đến 17,9%. Tăng huyết áp độ 4 (cơn kịch phát tăng huyết áp) xảy ra ở 1,0% bệnh nhân dùng Avastin, trong khi chỉ xảy ra ở 0,2% bệnh nhân được dùng đơn thuần cùng loại hóa trị. Tăng huyết áp nói chung có thể được kiểm soát thỏa đáng bằng các thuốc chống tăng huyết áp dùng đường uống như thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn kênh can-xi. Bệnh nhân hiếm khi phải ngừng điều trị Avastin hoặc phải nhập viện vì tăng huyết áp. Rất hiếm trường hợp bệnh lý não do tăng huyết áp được báo cáo, vài trường hợp trong số này đã bị tử vong (xem thêm phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Nguy cơ tăng huyết áp khi sử dụng Avastin không tương quan với các đặc điểm ban đầu của bệnh nhân, bệnh đi kèm hoặc thuốc điều trị phối hợp. Thuyên tắc huyết khối - Thuyên tắc huyết khối động mạch Trên những bệnh nhân được điều trị với Avastin ở tất cả các chỉ định, đã ghi nhận tăng tỉ lệ biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch, bao gồm tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, cơn thoáng thiếu máu não, và các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ toàn bộ đã lên đến 3,8% trong nhóm dùng Avastin so với 1,7% trong nhóm chứng dùng hóa trị. Đã có 0,8% bệnh nhân dùng Avastin phối hợp hóa trị liệu bị tử vong và tỷ lệ này ở những bệnh nhân chỉ dùng hóa trị đơn thuần là 0,5%. Tai biến mạch máu não (kể cả cơn thoáng thiếu máu não) đã xảy ra tới 2,3% số bệnh nhân được điều trị Avastin so với 0,5% số bệnh nhân trong nhóm chứng. Nhồi máu cơ tim đã xảy ra ở 1,4% số bệnh nhân được điều trị Avastin so với 0,7% số bệnh nhân trong nhóm chứng. Trong thử nghiệm lâm sàng AVF2192g, những bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn mà không được điều trị với irinotecan đã được đưa vào nghiên cứu. Trong thử nghiệm này, những biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch đã được quan sát thấy ở 11% (11/100) số bệnh nhân được điều trị Avastin, so với 5,8% (6/104) số bệnh nhân trong nhóm chứng sử dụng hoá trị. - Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch Trong những thử nghiệm lâm sàng cho mọi chỉ định, tỷ lệ toàn bộ các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch nằm trong khoảng từ 2,8% đến 17,3% trong nhóm bệnh nhân dùng Avastin, so với từ 3,2% đến 15,6% trong nhóm chứng dùng hóa trị. Các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạc bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi. Trong những thử nghiệm lâm sàng then chốt ở những bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, đã ghi nhận sự tăng tỷ lệ toàn bộ các biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch mức độ 3-5. Tỷ lệ này lên đến 5,6% ở nhóm bệnh nhân dùng Avastin so với 3,2% ở nhóm chứng dùng hóa trị liệu. Một trường hợp (0,2%) trong nhóm bệnh nhân dùng Avastin đã tử vong trong khi không có trường hợp tử vong nào ở nhóm dùng carboplatin-paclitaxel. Những bệnh nhân đã từng bị biến cố thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, nếu được điều trị Avastin phối hợp với hóa trị, sẽ có nguy cơ bị tái phát cao hơn so với khi được điều trị bằng hóa trị đơn thuần. Suy tim sung huyết Trong những thử nghiệm lâm sàng với Avastin, suy tim sung huyết đã được quan sát thấy ở tất cả các chỉ định điều trị ung thư được nghiên cứu cho đến hiện nay, nhưng phần lớn là xảy ra ở những bệnh nhân bị ung thư vú di căn. Trong những nghiên cứu pha III (AVF2119g và E2100) trên bệnh nhân ung thư vú di căn, thấy có sự tăng suy tim sung huyết từ mức độ 3 trở lên ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin. Tỷ lệ suy tim sung huyết ở những bệnh nhân được điều trị với Avastin biến thiên từ 2,9% đến 3,5% trong khi tỷ lệ này ở nhóm chứng là 1,4%. Phần lớn những bệnh nhân này cho thấy có sự cải thiện về triệu chứng và/hoặc chức năng thất trái sau điều trị nội khoa thích hợp. Trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng với Avastin, không có thông tin về nguy cơ bị suy tim sung huyết ở những bệnh nhân đang bị suy tim sung huyết độ II-IV theo NYHA, vì những bệnh nhân này đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Việc điều trị với anthracycline và/hoặc xạ trị vào thành ngực trước đó có thể là những yếu tố nguy cơ dẫn đến suy tim sung huyết (Xem phần Chú ý đề phòng và Thận trong lúc dùng). Quá trình lành vết thương (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trong lúc dùng) Vì Avastin có thể tác động bất lợi lên quá trình lành vết thương, những bệnh nhân vừa qua đại phẫu trong vòng 28 ngày trước khi bắt đầu điều trị Avastin đã bị loại không được tham gia vào những thử nghiệm pha III. Trong tất cả những thử nghiệm lâm sàng về ung thư đại trực tràng di căn, không ghi nhận tăng nguy cơ bị chảy máu hậu phẫu hoặc bị những biến chứng trong quá trình lành vết thương trên những bệnh nhân vừa được đại phẫu trong vòng từ 28 đến 60 ngày trước khi bắt đầu dùng Avastin. Đã ghi nhận được được sự tăng tỷ lệ bị chảy máu hậu phẫu hoặc bị những biến chứng trong quá trình lành vết thương xảy ra trong vòng 60 ngày sau khi đại phẫu, nếu đến khi phẫu thuật bệnh nhân vẫn được điều trị với Avastin. Tỷ lệ này biến thiên từ 10% (4/40) đến 20% (3/15). Trong ung thư vú di căn và tái phát tại chỗ, những biến chứng trong quá trình lành vết thương độ 3-5 đã xảy ra ở 1,1% số bệnh nhân được điều trị với Avastin so với 0,9% ở nhóm chứng. Trong nghiên cứu trên bệnh nhân u tế bào thần kinh đệm tái phát (nghiên cứu AVF3708g) tỷ lệ bị biến chứng lành vết thương sau phẫu thuật là 3,6% (hở vết mở sọ hoặc rò dịch não tủy) trong nhóm bệnh nhân sử dụng Avastin đơn thuần và 1,3% trong nhóm kết hợp Avastin với irinotecan. Đạm niệu (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) Trong những thử nghiệm lâm sàng, đạm niệu đã được báo cáo trong khoảng từ 0,7% đến 38% bệnh nhân được điều trị Avastin. Về mức độ trầm trọng, đạm niệu có thể thay đổi từ không có triệu chứng lâm sàng, thoáng qua, đạm niệu dạng vết cho đến hội chứng thận hư. Đạm niệu độ 3 được ghi nhận ở < 3% bệnh nhân được điều trị: tuy vậy, đối với những bệnh nhân bị ung thư tế bào thận di căn và/hoặc tiến triển, tỷ lệ này lên đến 7%. Đạm niệu độ 4 (hội chứng thận hư) đã được quan sát thấy ở 1,4% bệnh nhân được điều trị. Trong các thử nghiệm lâm sàng về Avastin, đạm niệu không kèm theo rối loạn chức năng thận và hiếm khi cần phải ngừng điều trị Avastin. Bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp có thể tăng nguy cơ đạm niệu khi điều trị với Avastin. Có bằng chứng gợi ý đạm niệu độ 1 có thể liên quan với liều lượng Avastin. Nên tiến hành xét nghiệm phát hiện đạm niệu trước khi bắt đầu điều trị Avastin. Trong hầu hết các thử nghiệm lâm sàng, mức đạm niệu ≥ 2g/24giờ dẫn đến việc tạm ngưng Avastin cho đến khi hồi phục về mức < 2g/24 giờ. Người già Trong những thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, những bệnh nhân ở độ tuổi > 65 thường tăng nguy cơ bị các biến cố thuyên tắc huyết khối động mạch bao gồm tai biến mạch máu não, cơn thoáng thiếu máu não và nhồi máu cơ tim so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị với Avastin (xem phần Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng và Tác dụng ngoại ý - Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng, phần Thuyên tắc huyết khối). Các phản ứng khác với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân trên 65 tuổi là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu độ 3-4; giảm bạch cầu trung tính ở mọi mức độ, tiêu chảy, buồn nôn, nhức đầu và mệt mỏi. Không thấy có sự gia tăng tỉ lệ các phản ứng khác bao gồm thủng đường tiêu hóa, các biến chứng lành vết thương, tăng huyết áp, đạm niệu, suy tim sung huyết và xuất huyết trên bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi) sử dụng Avastin so với những bệnh nhân ở độ tuổi ≤ 65 được điều trị với Avastin.

Tác động của thuốc chống ung thư lên dược động học của bevacizumab. Dựa trên những kết quả phân tích dược động học dân số, người ta thấy không có tương tác dược động học liên quan đến lâm sàng khi dùng đồng thời hóa trị liệu với Avastin. Không có sự khác biệt về độ thanh thải của Avastin giữa những bệnh nhân sử dụng Avastin đơn trị và những bệnh nhân dùng Avastin phối hợp phác đồ tiêm nhanh IFL (Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin). Tác động của những hóa trị liệu khác (như 5-FU-LV, carboplatin-paclitaxel, capecitabin hoặc doxorubicin) lên độ thanh thải Avastin khi dùng phối hợp được xem là không có ý nghĩa về mặt lâm sàng. Tác động của bevacizumab lên dược động học của những thuốc chống ung thư khác. Những kết quả từ nghiên cứu AVF3135g về tương tác thuốc-thuốc, cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của irinotecan và chất chuyển hoá có hoạt tính của nó là SN38. Những kết quả từ nghiên cứu NP18587 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của capecitabine và các chất chuyển hóa của nó; cũng như lên dược động học của oxaliptatin, và điều này đã được xác định qua giá trị platin tự do và platin toàn phần. Những kết quả từ nghiên cứu B017705 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của interferon alfa-2a. Những kết quả từ nghiên cứu BO17704 cho thấy bevacizumab không có tác động đáng kể lên dược động học của cisplatin. Do có sự biến thiên giữa các bệnh nhân và hạn chế của cỡ mẫu thử nghiệm, những kết quả từ nghiên cứu BO17704 không cho phép kết luận chắc chắn về ảnh hưởng của bevacizumab lên dược động học của gemcitabine. Phối hợp giữa bevacizumab với sunitinib malate Trong hai nghiên cứu lâm sàng trên bệnh nhân ung thư thận đã ghi nhận 7 trong số 19 bệnh nhân có xuất hiện thiếu máu huyết tán bệnh lý vi mạch (microangiopathic hemolytic anemia viết tắt là MAHA) khi điều trị kết hợp bevacizumab (10mg/kg cân nặng mỗi 2 tuần) với sunitinib malate (50mg mỗi ngày). MAHA là hiện tượng huyết tán có biểu hiện là hồng cầu bị vỡ, thiếu máu và giảm tiểu cầu. Thêm vào đó, một số những bệnh nhân này còn có các biểu hiện tăng huyết áp (bao gồm cả cơn tăng huyết áp), tăng creatinine và các triệu chứng của hệ thần kinh. Tất cả các triệu chứng trên cải thiện khi ngưng sử dụng bevacizumab và sunitinib malate (xem thêm phần Tăng huyết áp, Protein niệu, RPLS trong phần Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng) Xạ trị Tính an toàn và hiệu quả khi phối hợp xạ trị với Avastin vẫn chưa được xác lập.