Rogelin 2

Tổng quát : Theo cơ chế tác dụng, Rosiglitazone maleate chỉ hoạt động khi có sự hiện diện của insulin. Do đó, không được dùng Rosiglitazone maleate cho bệnh nhân đái tháo đường thể 1 hoặc trong điều trị nhiễm acid ceton do đái tháo đường. Bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate phối hợp với các thuốc uống hạ đường máu khác có thể có nguy cơ hạ đường máu, và do đó có thể cần thiết giảm liều dùng của thuốc dùng phối hợp. Sự rụng trứng: Như các thiazolidinedione khác, Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do tác dụng cải thiện sự cảm thụ insulin của thuốc, các bệnh nhân này có nguy cơ có thai nếu không sử dụng biện pháp ngừa thai thích hợp. Mặc dù rối loạn nội tiết tố được ghi nhận trong các thử nghiệm tiền lâm sàng (xem phần Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản), nhưng ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này vẫn chưa được biết rõ. Nếu có sự rối loạn kinh nguyệt xảy ra ngoài dự tính, cần phải xem xét lại lợi ích thu được nếu tiếp tục điều trị bệnh nhân với Rosiglitazone maleate. Suy tim/phù: Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, các thiazolidinedione, kể cả rosiglitazone đều làm tăng thể tích huyết tương và phì đại tim do tăng gánh tiền tâm thu. Trong 2 thử nghiệm có dùng điện tâm đồ hiện đang thực hiện trên bệnh nhân đái tháo đường thể 2 (một thử nghiệm kéo dài 52 tuần ở 86 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate 4mg x 2 lần trong ngày và một thử nghiệm kéo dài 26 tuần ở 90 bệnh nhân dùng Rosiglitazone maleate liều 8mg liều duy nhất trong ngày), cho thấy không có sự biến đổi có hại nào cho cấu trúc hoặc chức năng tim. Các thử nghiệm này được thực hiện nhằm phát hiện sự thay đổi khối lượng tâm thất trái khoảng bằng hoặc hơn 10%. Các bệnh nhân với tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo Hiệp hội Tim mạch New York (NYHA) không được nghiên cứu trong các thử nghiệm này. Rosiglitazone maleate không được chỉ định dùng cho bệnh nhân có tình trạng tim xếp loại 3 và 4 theo NYHA trừ khi đã cân nhắc lợi ích mong đợi nhiều hơn nguy cơ có thể xảy ra. Trong kinh nghiệm sử dụng thuốc sau khi mới lưu hành thuốc, các tác dụng bất lợi có khả năng liên quan đến việc tăng thể tích (như suy tim ứ huyết và phù phổi) được ghi nhận. Vì các thiazolidinedione có thể gây giữ nước làm trầm trọng tình trạng suy tim ứ huyết, do đó cần kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng suy tim ở bệnh nhân có nguy cơ suy tim (đặc biệt ở những bệnh nhân dùng insulin). Thông tin cho bệnh nhân: Phải thông báo cho bệnh nhân các điều sau đây: Việc điều trị đái tháo đường thể 2 phải bao gồm cả chế độ ăn kiêng. Hạn chế calo, giảm thể trọng và tập thể dục là các biện pháp cần thiết để điều trị thích hợp bệnh đái tháo đường thể này vì giúp cải thiện sự cảm thụ insulin. Ðiều này quan trọng không những chỉ trong giai đoạn điều trị khởi đầu của đái tháo đường thể 2 mà còn trong giai đọan duy trì hiệu lực của thuốc điều trị. Rosiglitazone maleate có thể được dùng với hoặc không với thức ăn. Dùng Rosiglitazone maleate có thể gây sự rụng trứng trở lại ở phụ nữ trong giai đoạn tiền mãn kinh, phụ nữ không rụng trứng có sự đề kháng insulin. Do đó cần phải xem xét biện pháp ngừa thai thích hợp. Lao động và tư duy: Ảnh hưởng của rosiglitazone lên khả năng lao động và tư duy ở người vẫn chưa được biết rõ. Tác dụng lên khả năng lái tàu xe và vận hành máy: Rosiglitazone không gây tình trạng buồn ngủ hoặc an thần và không kèm theo sự hạ đường máu. Thuốc này không làm giảm khả năng lái tàu xe hoặc vận hành máy. LÚC CÓ THAI VÀ LÚC NUÔI CON BÚ Khả năng gây ung thư, đột biến gen, thiểu năng sinh sản: Khả năng gây ung thư: Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư trong 2 năm được thực hiện ở chuột nhắt Charles River CD-1 với liều Rosiglitazone maleate 0,4mg, 1,5mg và 6mg/kg/ngày cho trong thức ăn (liều cao nhất dùng cho chuột tương đương gấp 12 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Chuột cống Sprague-Dawley được uống thuốc trong 2 năm qua ống nuôi ăn với liều 0,05mg, 0,3mg và 2mg/kg/ngày (liều cao nhất dùng cho chuột cống đực và cái, tương đương với 10 đến 20 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Rosiglitazone không có khả năng gây ung thư ở chuột nhắt. Có sự tăng tỷ lệ tăng sản tế bào mỡ khi dùng liều ≥ 1,5mg/kg/ngày cho chuột nhắt (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở chuột cống, có sự tăng đáng kể tỷ lệ các u mỡ lành tính (lipomas) khi dùng liều ≥ 0,3mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Những thay đổi về tăng sinh nhanh mô mỡ ở cả 2 loài động vật này được cho là do thuốc kích thích quá mức mô mỡ một cách liên tục. Khả năng gây đột biến gen: rosiglitazone không gây đột biến gen hoặc tách đoạn gen trong các thử nghiệm vi khuẩn in vitro về đột biến gen, trong thử nghiệm in vitro về sai cấu trúc nhiễm sắc thể ở tế bào limphô người, trong thử nghiệm in vivo về nhân sinh sản ở chuột nhắt và thử nghiệm in vivo/in vitro UDS ở chuột cống. Chỉ có sự tăng nhẹ (khoảng 2 lần) đột biến trong thử nghiệm in vitro về u lymphô ở chuột nhắt khi có sự kích hoạt chuyển hóa. Thiểu năng sinh sản: rosiglitazone không ảnh hưởng đến sự giao phối hoặc sinh sản của chuột cống đực với liều dùng đến 40mg/kg/ngày (xấp xỉ 116 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Rosiglitazone thay đổi chu kỳ động dục (liều 2mg/kg/ngày) và giảm khả năng sinh sản của chuột cái (liều 40mg/kg/ngày), cùng với nồng độ progesteron và estradiol thấp hơn trong huyết tương (xấp xỉ 20 và 200 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Các tác dụng này không được ghi nhận khi dùng liều 0,2mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 3 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người). Ở khỉ, rosiglitazone (liều 0,6 và 4,6mg/kg/ngày, gần bằng 3 và 15 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng) làm giảm sự tăng estradiol huyết thanh trong giai đoạn tạo nang, dẫn đến giảm nồng độ progesteron trong giai đoạn hoàng thể hóa cao điểm và gây vô kinh. Cơ chế của các tác dụng này là do ức chế trực tiếp việc tạo steroid của buồng trứng. Ðộc tính trên động vật thực nghiệm: Khối lượng tim tăng ở chuột nhắt (liều 3mg/kg/ngày), chuột cống (5mg/kg/ngày) và chó (2mg/kg/ngày) khi điều trị với rosiglitazone (tương đương 5, 22 và 2 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Khảo sát hình thái mô tim cho thấy có sự phì đại mô tâm thất, có thể vì tăng hoạt động tim do nguyên nhân tăng thể tích huyết tương. Lúc có thai: Phân loại C ở thai sản. Không có các ảnh hưởng trên sự làm tổ của trứng hoặc trên phôi thai khi điều trị với rosiglitazone ở chuột cống vừa có thai, nhưng trị liệu trong giai đoạn giữa và cuối của thai kỳ thường gắn liền với thai chết và chậm tăng trưởng thai cho cả chuột cống và thỏ thực nghiệm. Khả năng sinh quái thai không xảy ra khi khảo sát ở chuột cống dùng liều đến 3mg/kg và ở thỏ với liều 100mg/kg (gần bằng 20 và 75 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người, tương ứng). Rosiglitazone đã gây bệnh cho nhau chuột cống (liều 3mg/kg/ngày). Ðiều trị với rosiglitazone cho chuột cống trong suốt thai kỳ tới lúc nuôi con bú làm giảm lứa đẻ, khả năng sống và tăng trưởng sau sinh của chuột con mới đẻ với sự chậm tăng trưởng có thể hồi phục sau tuổi bắt đầu trưởng thành sinh dục. Ðối với các tác dụng trên nhau, phôi/thai và lứa con vừa đẻ, liều không gây ảnh hưởng là 0,2mg/kg/ngày ở chuột cống và 15mg/kg/ngày ở thỏ. Các liều không gây tác dụng này gần bằng 4 lần AUC ở người dùng liều tối đa trong ngày đề nghị cho người. Không có các thử nghiệm đầy đủ và được kiểm soát tốt trên phụ nữ có thai. Không nên dùng Rosiglitazone maleate trong lúc có thai trừ khi đã cân nhắc lợi ích mong đợi nhiều hơn so với nguy cơ có thể xảy ra cho thai. Vì các tài liệu hiện nay đề cập nhiều đến lượng đường máu bất thường trong thai kỳ đi cùng với tần suất các dị tật bẩm sinh cao hơn cũng như tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong sơ sinh đều tăng, nên đa số các nhà chuyên môn đề nghị nên dùng insulin trong thai kỳ nhằm duy trì lượng đường máu càng gần mức bình thường càng tốt. Lúc nuôi con bú: Chất liên quan đến thuốc được tìm thấy trong sữa chuột cống mẹ. Người ta vẫn chưa biết liệu Rosiglitazone maleate có được tiết trong sữa người mẹ không. Vì có nhiều thuốc được bài tiết trong sữa mẹ, do đó không nên dùng Rosiglitazone maleate ở phụ nữ đang nuôi con bú.