Doripenem 0,25g

Doripenem là một kháng sinh beta-lactam nhóm carbapenem. Doripenem có tác dụng diệt khuẩn thông qua ức chế sinh tổng hợp màng tế bào vi khuẩn. Doripenem bất hoạt nhiều protein gắn penicillin thiết yếu (PBPs) dẫn tới ức chế tổng hợp màng tế bào và làm chết tế bào. Doripenem bền vững với sự thủy phân bởi hầu hết các men beta-lactamase, bao gồm penicillinase và cephalosporinase sinh ra bởi các vi khuẩn gram âm và gram dương, ngoại trừ beta-lactamase thủy phân carbapenem rất hiếm gặp. In vitro sự chọn lọc các chủng Pseudomonas aeruginosa kháng thuốc ở nồng độ gấp 4 lần MIC (Nồng độ ức chế tối thiểu) xảy ra với tần suất < 2x10-9 đối với 7 trong số 8 chủng có tiếp xúc với doripenem, thấp hơn so với ertapenem, imipenem, meropenem, carbenicillin, ceftazidime, ciprofloxacin, và tobramycin. Mặc dù kháng chéo có thể xảy ra, một số chủng kháng với các carbapenem khác vẫn có thể nhạy cảm với doripenem.
Thử nghiệm hiệp đồng In vitro với doripenem cho thấy doripenem ít có tác dụng đối kháng hoặc bị đối kháng bởi các kháng sinh khác. Tác dụng cộng hay hiệp đồng yếu với amikacin và levofloxacin được thấy trên P. aeruginosa và với daptomycin, linezolid, levofloxacin and vancomycin trên vi khuẩn gram dương.

Doripenem là kháng sinh nhóm carbapenem được chỉ định dùng đơn độc trong điều trị các nhiễm khuẩn gây bởi các chủng nhạy cảm: (Xem phần Vi sinh vật)
- Viêm phổi bệnh viện, bao gồm cả viêm phổi liên quan đến thở máy
- Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, kể cả viêm thận-bể thận có hoặc không biến chứng và những trường hợp có vãng khuẩn huyết đồng thời
Do có hoạt tính diệt khuẩn phổ rộng trên cả vi khuẩn gram dương & gram âm hiếu khí và kỵ khí, DORIBAX có thể được sử dụng để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn hỗn hợp hoặc phức tạp. Cần tiến hành lấy các mẫu bệnh phẩm thích hợp để phân lập và xác định tác nhân gây bệnh, đồng thời xác định mức độ nhạy cảm của chúng với doripenem. Trong trường hợp không có các dữ liệu này, lựa chọn điều trị theo kinh nghiệm dựa vào đặc điểm dịch tễ học và kiểu nhạy cảm của các vi khuẩn tại địa phương.

DORIBAX chống chỉ định ở những bệnh nhân được biết quá mẫn trầm trọng với doripenem hoặc các thuốc khác cùng nhóm hoặc những bệnh nhân có sốc phản vệ với kháng sinh nhóm beta-lactam.

Phản ứng quá mẫn
Phản ứng quá mẫn nghiêm trọng và đôi khi có thể gây tử vong (sốc phản vệ) đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng kháng sinh beta-lactam (Xem Chống chỉ định). Những phản ứng này dễ xảy ra hơn ở những bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với các dị nguyên khác nhau. Trước khi điều trị bằng Doripenem, cần hết sức thận trọng để xác định rõ xem bệnh nhân đã từng có phản ứng quá mẫn với các thuốc carbapenem khác, cephalosporin, penicillin hoặc các dị nguyên khác bao giờ chưa. Nếu dùng thuốc này cho bệnh nhân dị ứng với penicillin hoặc các kháng sinh beta lactam khác, cần thận trọng vì mẫn cảm chéo giữa các kháng sinh beta lactam đã được ghi nhận. Nếu xảy ra phản ứng dị ứng với Doripenem, ngừng dùng thuốc. Nếu xảy ra phản ứng quá mẫn cấp tính nghiêm trọng (sốc phản vệ) cần điều trị cấp cứu kịp thời.
Viêm đại tràng giả mạc: Viêm đại tràng giả mạc do C. difficile đã được báo cáo với hầu hết các thuốc kháng khuẩn có thể dao động từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Vì thế, điều quan trọng là phải nghĩ đến chẩn đoán này ở những bệnh nhân có dùng Doripenem và bị tiêu chảy.
Phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy cảm: Sử dụng Doripenem trong những trường hợp không có bằng chứng chắc chắn là nhiễm vi khuẩn hoặc để dự phòng sẽ không mang lại lợi ích cho bệnh nhân, đồng thời làm tăng nguy cơ phát triển vi khuẩn kháng thuốc.
Viêm phổi khi sử dụng đường hít: Khi sử dụng theo đường hít với mục đích nghiên cứu, đã xảy ra viêm phổi. Không sử dụng Doripenem bằng đường dùng này.
Ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện. Không dự đoán trước được là Doripenem sẽ ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Sử dụng thuốc trong thời kỳ mang thai: Doripenem không gây quái thai, không có tác dụng trên sự cốt hóa thai nhi, không ảnh hưởng đến sự phát triển và trọng lượng thai trong các thử nghiệm tiền lâm sàng (Xem phần Tác dụng gây quái thai). Chưa có đủ các nghiên cứu có kiểm soát trên phụ nữ mang thai. Do các kết quả nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng đúng trên người, chỉ sử dụng thuốc này cho phụ nữ mang thai nếu thực sự cần thiết.
Sử dụng thuốc trong thời kỳ cho con bú: Không rõ Doripenem có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Bởi vì rất nhiều thuốc được tiết vào sữa mẹ, cần hết sức thận trọng khi sử dụng Doripenem cho bà mẹ đang cho con bú (Xem phần Độc tính và Dược lý trên động vật)

Tương tác thuốc với Valproic Acid: Doripenem làm giảm nồng độ valproic acid trong huyết thanh dưới mức điều trị ở người tình nguyện khỏe mạnh. Cần theo dõi liều điều trị ở những bệnh nhân điều trị valproic acid và nên cân nhắc sử dụng l phác đồ điều trị khác.
Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác:
Probenecid: Probenecid cạnh tranh với doripenem trong thải trừ tích cực qua ống thận và do vậy làm giảm độ thanh thải của doripenem. Không khuyến cáo dùng đồng thời với thuốc Doripenem.
Valproic Acid: Doripenem làm giảm nồng độ valproic acid trong huyết thanh dưới mức điều trị ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó nồng độ valproic acid trong máu nên được theo dõi khi Doripenem được dùng đồng thời với valproic acid hoặc Natri valproate và cũng nên cân nhắc sử dụng các phác đồ điều trị khác.

Tác dụng phụ từ các thử nghiệm lâm sàng: Trong số 1338 bệnh nhân trưởng thành sử dụng Doripenem trong các nghiên cứu lâm sàng pha 3 (500 mg dùng mỗi 8 giờ), tác dụng phụ xảy ra ở tần suất ≥ 1 % với bất kì chỉ định nào (nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng [cUTI], nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng [cIAI] và viêm phổi bệnh viện [NP]) được liệt kê trong bảng 2. Trong các thử nghiệm lâm sàng, những tác dụng phụ khiến phải ngừng dùng Doripenem bao gồm buồn nôn (0,1%), tiêu chảy (0,1%), ngứa (0,1%), nhiễm nấm âm hộ (0,1%), men gan tăng (0,2%) và nổi ban (0,2%).
Bảng 2: Tác dụng phụ (%) gặp trong 5 thử nghiệm lâm sàng pha 3, xảy ra với tần suất ≥ 1%

Liều khuyến cáo của Doripenem là 500 mg truyền tĩnh mạch mỗi 8 giờ. Liều khuyến cáo dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn được mô tả trong bảng 1:

Bảng1: Liều dùng của Doripenem theo loại nhiễm khuẩn

Nhiễm khuẩn/Liều/Khoảng cách liều/Thời gian truyền thuốc (giờ)/Số ngày dùng

- Viêm phổi bệnh viện bao gồm viêm phổi có liên quan đến thở máy/500 mg/mỗi 8 giờ/1 hoặc 4 */7-14 ngày**

- Nhiễm khuẩn trong ổ bụng có biến chứng/500 mg/mỗi 8 giờ/1/5-14 ngày**

- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng, kể cả viêm thận-bể thận/500 mg/mỗi 8 giờ/1/10 ngày**§

* Với bệnh nhân viêm phổi bệnh viện, truyền thuốc trong 1 giờ. Với những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn ít nhạy cảm, nên truyền trong 4 giờ. (Xem phần Tác dụng dược lực và hiệu quả lâm sàng-Viêm phổi bệnh viện). Xem cả phần độ ổn định của dung dịch (Tuổi thọ và Bảo quản-Dung dịch truyền)

** Thời gian sử dụng này tính cả thời gian chuyển sang dùng thuốc theo đường uống, sau ít nhất 3 ngày tiêm, truyền và khi bệnh nhân có tiến triển tốt.

§ Số ngày dùng có thể tăng lên tới 14 ngày với những bệnh nhân đồng thời bị nhiễm khuẩn huyết.

Những kinh nghiệm còn hạn chế nhưng cũng cho thấy chế độ liều truyền tĩnh mạch 1g thuốc trong 4 giờ, dùng mỗi 8 giờ một lần được dung nạp tốt. Tuy nhiên mức liều này chưa được nghiên cứu với bệnh nhân suy thận nên không được dùng cho bệnh nhân suy thận.

Bệnh nhân suy thận: Những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin (CrCl) > 50 ml/phút, không cần điều chỉnh liều. Ở những bệnh nhân suy thận vừa (CrCl ≥ 30 tới ≤ 50 ml/phút), dùng Doripenem với liều 250mg mỗi 8 giờ. Ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl > 10 tới < 30ml/phút), dùng Doripenem với liều 250 mg dùng mỗi 12 giờ (Xem phần chuẩn bị dịch truyền liều 250 mg Doripenem sử dụng lọ 500 mg).

Dùng công thức sau để tính CrCl. Nồng độ creatinine huyết thanh sử dụng trong công thức thể hiện tình trạng ổn định của chức năng thận.

Nam: CrCl (ml/phút) = [Khối lượng cơ thể (kg) x (140 - tuổi tính bằng năm)]/[72 x Creatinine huyết thanh (mg/dl)]

Nữ: CrCl (ml/phút) = 0,85 x giá trị tính được cho nam
Bệnh nhân lọc máu: Doripenem bị thải trừ qua lọc máu, tuy nhiên chưa có đủ thông tin để điều chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân lọc máu.

Bệnh nhân suy gan: Không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Tuổi, giới và chủng tộc: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi (với bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên), giới và chủng tộc.